Імунологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Гардасил являє собою ад’ювантну неінфекційну рекомбінантну квадривалентну вакцину, виготовлену з вірусоподібних часток (ВПЧ) високого ступеня очищення основного капсидного білка (L1) вірусу папіломи людини (ВПЛ) типів 6, 11, 16 та 18.
Білки L1 продукуються шляхом роздільної ферментації культурою дріжджових клітин (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Штам 1895)) за технологією рекомбінантної ДНК та утворюють ВПЧ шляхом самоскладання. ВПЧ для кожного типу очищуються та адсорбуються на аморфному ад’юванті у вигляді алюмінію гідроксифосфату сульфату (0,225 мг Al).
ВПЧ не містять ДНК вірусу, вони не можуть інфікувати клітини, не здатні до репродукції та не можуть викликати захворювання. ВПЛ інфікує лише людей, але дослідження на тваринах з аналогічними папіломавірусами свідчать, що ефективність L1 ВПЧ вакцин опосередковується розвитком гуморальної імунної відповіді.
Було визначено, що ВПЛ 16 та ВПЛ 18 є причиною приблизно 70% випадків раку шийки матки та 75–80% раку анального каналу; 80% випадків аденокарциноми in situ (AIS); 45–70% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки високого ступеня градації (CIN 2/3); 25% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки низького ступеня градації (CIN 1); приблизно 70% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви (VIN 2/3) та піхви (VaIN 2/3) високого ступеня градації та 80% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу високого ступеня градації (AIN 2/3), пов’язаної з ВПЛ. ВПЛ типу 6 та 11 відповідає приблизно за 90% випадків генітальних кондилом та 10% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки низького ступеня злоякісності (CIN 1). CIN 3 та AIS вважаються найближчими попередниками інвазивного раку шийки матки.
Термін «передракові ураження статевих органів» означає внутрішньоепітеліальну неоплазію шийки матки високого ступеня градації (CIN 2/3), внутрішньоепітеліальну неоплазію вульви високого ступеня градації (VаIN 2/3) та внутрішньоепітеліальну неоплазію піхви високого ступеня градації (VаIN 2/3).
Термін «передракові ураження анального каналу», зазначений в розділі ПОКАЗАННЯ, означає внутрішньоепітеліальну неоплазію анального каналу високого ступеня градації (AIN 2/3).
Показання для застосування вакцини базуються на демонстрації ефективності вакцини Гардасил у пацієнтів жіночої статі віком від 16 до 45 років та у пацієнтів чоловічої статі віком від 16 до 26 років, а також на підтвердженні імуногенності вакцини Гардасил у дівчат та хлопчиків віком від 9 до 15 років.
Клінічні дослідження
Ефективність у пацієнтів жіночої статі віком 16–26 років
Ефективність вакцини Гардасил оцінювали в рамках 4 плацебо-контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних досліджень фази II та III за участю 20541 пацієнтів жіночої статі віком від 16 до 26 років, яким вводили вакцину без попереднього скринінгу на наявність інфекції ВПЛ.
Первинні кінцеві точки ефективності включали: ураження (генітальні бородавки, VIN, VaIN) вульви і піхви, CIN будь-якого ступеня диференціації та рак шийки матки, спричинені ВПЛ 6, 11, 16 або 18 (Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS і рак шийки матки, спричинені ВПЛ 16 або 18 (Протокол 015, FUTURE II); персистуючу інфекцію і захворювання, спричинені ВПЛ 6, 11, 16 або 18 (Протокол 007); персистуючу інфекцію, спричинену ВПЛ 16 (Протокол 005).
Первинні аналізи ефективності, що стосувалися типів ВПЛ вакцини (ВПЛ 6, 11, 16 і 18), проводили у передбаченій в протоколі популяції для оцінки ефективності [тобто наявність всіх 3 вакцинацій протягом 1 року з часу реєстрації для участі в дослідженні, відсутність значних відхилень від протоколу і відсутність ураження відповідним(-и) типом(-ами) ВПЛ до введення дози 1 і протягом 1 місяця після введення дози 3 (Місяць 7)].
Результати ефективності представлено у рамках комбінованого аналізу протоколів дослідження. Ефективність відносно CIN 2/3 або AIS, викликаних ВПЛ 16/18, підтверджується даними Протоколів 005 (тільки кінцеві точки, пов’язані з типом 16), 007, 013 і 015. Ефективність за усіма іншими кінцевими точками ґрунтується на Протоколах 007, 013 і 015. Середня тривалість подальшого спостереження становила 4,0; 3,0; 3,0 і 3,0 року у Протоколах 005, 007, 013 і 015 відповідно. Середня тривалість подальшого спостереження в комбінованих Протоколах (005, 007, 013 і 015) становила 3,6 року. Результати окремих досліджень підтверджують результати комбінованого аналізу. Вакцина Гардасил була ефективною проти захворювання, викликаного будь-яким з чотирьох типів ВПЛ, що містяться у вакцині. Після закінчення дослідження учасники, включені в два дослідження III фази (Протокол-013 і Протокол-015), спостерігалися протягом періоду до 4 років (в середньому 3,7 року).
Цервікальна внутрішньоепітеліальна дисплазія (CIN) 2/3 ступеня (середньо- або високодиференційована дисплазія) і аденокарцинома in situ (AIS) використовувалися в клінічних випробуваннях як сурогатні маркери раку шийки матки.
У довгостроковому розширеному дослідженні за Протоколом 015 у період щеплення вакциною Гардасил в межах основного дослідження здійснювалося подальше спостереження за станом 2536 дівчат та жінок віком 16–23 роки. У передбаченій в протоколі популяції для оцінки ефективності жодних випадків захворювань, пов’язаних з ВПЛ (CIN тяжкого ступеня, пов’язаної з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18), не спостерігалося протягом періоду до 14 років (середня тривалість спостереження 11,9 року). У цьому дослідженні тривалий захист був статистично підтверджений приблизно до 12 років.
Ефективність у жінок віком 24–45 років
Ефективність вакцини Гардасил у жінок віком 24–45 років оцінювалася в 1 плацебо-контрольованому подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні III фази (Протокол 019, FUTURE III) за участю 3817 жінок, зареєстрованих і вакцинованих без доскринінгового обстеження на ВПЛ.
Первинні кінцеві точки ефективності включали комбіновану частоту персистуючої інфекції (протягом 6 місяців), генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 або 18, і викликаних ВПЛ 16 або 18. Середня тривалість спостереження становила 4,0 року.
У тривалому розширеному дослідженні за Протоколом 019 у період щеплення вакциною Гардасил в межах основного дослідження здійснювалося подальше спостереження за станом 685 жінок віком 24–45 років. У передбаченій в протоколі популяції для оцінки ефективності жодного випадку захворювань, пов’язаних з ВПЛ (CIN будь-якого ступеня і шпилясті кондиломи, пов’язані з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18), не спостерігалося протягом 10,1 року (середня тривалість періоду подальшого спостереження — 8,7 року).
Ефективність у жінок, неінфікованих відповідними вакцинними типами ВПЛ
Первинний аналіз ефективності проводився в групі популяції ефективності за протоколом (PPE) (тобто усі 3 вакцинації проведено протягом 1 року, відсутність значних порушень протоколу і неінфікованість відповідними типами ВПЛ перед введенням 1-ої дози і до закінчення 1 місяця після введення 3-ої дози (Місяць 7). Ефективність оцінювалася, починаючи з візиту на сьомому Місяці. В цілому 67% учасників не були інфіковані жодним із 4 вакцинних типів ВПЛ (негативний результат ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція) та серонегативність).
Ефективність вакцини Гардасил відносно частоти комбінованої персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 або 18, становила 88,7% (95% довірчий інтервал (ДІ): 78,1; 94,8).
Ефективність вакцини Гардасил відносно частоти комбінованої персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 16 або 18, становила 84,7% (95% ДІ: 67,5; 93,7).
Ефективність у жінок з/без наявності в анамнезі інфекції або захворювання, спричиненого типами ВПЛ 6, 11, 16 або 18
У популяцію повного аналізу (також відомого, як ITT) були включені пацієнтки (незалежно від статусу ВПЛ у 1 День), які отримали як мінімум по 1 дозі вакцини і у яких підрахунок випадків почався з 1 Дня. Ця популяція була приблизно аналогічною загальній популяції жінок за частотою виникнення інфекції або захворювання, викликаного ВПЛ, в момент включення в дослідження.
Ефективність вакцини Гардасил відносно частоти комбінованої персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 або 18, становила 47,2% (95% ДІ: 33,5; 58,2).
Ефективність вакцини Гардасил відносно частоти комбінованої персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 16 або 18, становила 41,6% (95% ДІ: 24,3; 55,2).
Ефективність у пацієнтів жіночої статі (16–45 років), інфікованих вакцинним типом ВПЛ (серопозитивний результат), що не визначався на момент вакцинації (негативний результат на ПЛР)
За даними ретроспективного аналізу у осіб (які отримали не менше однієї дози вакцини), інфікованих вакцинним типом ВПЛ (серопозитивний результат), що не визначався на момент вакцинації (негативний результат ПЛР), ефективність вакцини Гардасил щодо попередження захворювань, викликаних рецидивом того ж типу ВПЛ, становила 100% (95% ДІ: 62,8-100,0; 0 проти 12 випадків [n=2572 за результатами об’єднаних досліджень у дівчат та жінок віком 16–26 років]) відносно CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 і генітальних кондилом, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 і 18, у дівчат та жінок віком 16–26 років. Ефективність становила 68,2% (95% ДІ: 17,9; 89,5; 6 проти 20 випадків [n=832 за результатами об’єднаних досліджень у дівчат та жінок віком 16–26 років та жінок віком 27–45 років]) відносно персистуючої інфекції, викликаною ВПЛ 16 і 18, у дівчат та жінок віком 16–45 років.
Ефективність у пацієнтів чоловічої статі віком від 16 до 26 років
Ефективність оцінювали проти пов’язаних з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 зовнішніх шпилястих кондилом, внутрішньоепітеліальної неоплазії пеніса/промежини/періанальної зони 1-го/2-го/3-го ступеня та персистуючої інфекції.
Ефективність вакцини Гардасил оцінювали в плацебо-контрольованому подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні III фази (Протокол 020) за участю 4055 пацієнтів чоловічої статі віком від 16 до 26 років, яким провели вакцинацію без попереднього скринінгу на наявність ВПЛ-інфекції. Середня тривалість спостереження становила 2,9 року.
У дослідженні за Протоколом 020 у підгрупі з 598 чоловіків (Гардасил = 299; плацебо = 299), які мають статеві стосунки з іншими чоловіками, оцінювали ефективність проти внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу (1-го/2-го/3-го ступеня) та раку анального каналу та внутрішньоанальної персистуючої інфекції.
Ефективність у пацієнтів чоловічої статі з попередньою інфекцією або хворобою, викликаною ВПЛ типу 6, 11, 16 або 18, або без такої інфекції
Популяція для повного аналізу включала пацієнтів чоловічої статі, незалежно від початкового статусу ВПЛ у 1 день, яким провели мінімум одну вакцинацію та для яких підрахунок виникнення попередньої інфекції або хвороби проводили, починаючи з 1 дня. Ця популяція наближається до загальної кількості чоловіків стосовно поширеності ВПЛ-інфекції або хвороби в момент включення у дослідження.
Ефективність вакцини Гардасил проти пов’язаних з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 зовнішніх шпилястих кондилом становила 68,1% (95% ДІ: 48,8–79,3).
Ефективність вакцини Гардасил проти пов’язаної з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу 2-го/3-го ступеня та проти пов’язаної з ВПЛ типу 16 або 18 внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу 2-го/3-го ступеня у чоловіків-гомосексуалістів становила відповідно 54,2% (95% ДІ: 18,0, 75,3; 18 випадків з 275 проти 39 випадків з 276) та 57,5% (95% ДІ: -1,8, 83,9; 8 випадків з 275 проти 19 з 276).
Захист від тяжких наслідків хвороби, викликаної ВПЛ, у пацієнтів чоловічої статі віком від 16 до 26 років
Вплив вакцини Гардасил на загальний ризик розвитку уражень зовнішніх статевих органів оцінювали після введення першої дози у 2545 осіб, які брали участь у дослідженні III фази для оцінки ефективності (Протокол 020). У пацієнтів чоловічої статі, у яких були відсутні до 14 найбільш поширених типів ВПЛ, введення вакцини Гардасил призводило до зменшення частоти появи уражень зовнішніх статевих органів, викликаних вакцинальними або невакцинальними типами ВПЛ, на 81,5% (95% ДІ: 58,0–93,0). Повний аналіз ефективності вакцини у популяції визначено за загальною частотою появи уражень зовнішніх статевих органів, була нижчою, а ступінь зменшення частоти становив 59,3% (95% ДІ: 40,0–72,9), оскільки Гардасил не впливає на перебіг інфекцій або захворювань, які були наявні на час вакцинації.
ВІЛ-інфіковані особи
Безпека та імуногенність вакцини оцінювалися в дослідженні у 126 пацієнтів віком від 7 до 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), з яких 96 досліджуваних отримали Гардасил. Сероконверсія за всіма чотирма антигенами спостерігалася у понад 96% пацієнтів. Рівні СГТ (середній геометричний титр) були дещо нижчими, ніж ті, що спостерігалися у неінфікованих (ВІЛ) пацієнтів тієї ж вікової категорії в інших дослідженнях. Клінічна значущість нижчої відповіді невідома. Профіль безпеки дуже схожий на такий у неінфікованих (ВІЛ) пацієнтів в інших дослідженнях. Вакцинація не впливає на рівні CD4% або РНК вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у плазмі крові.
Імунна відповідь на застосування вакцини Гардасил при дводозовій схемі вакцинації у осіб віком 9–13 років
Клінічне дослідження показало, що у дівчат, які отримали 2 дози вакцини проти ВПЛ протягом 6 місяців, відповідь антитіл до 4-х типів ВПЛ через 1 місяць після введення останньої дози була не менш ефективною, ніж у жінок молодого віку, які отримали 3 дози вакцини протягом 6 місяців.
На 7-й Місяць у групі згідно з протоколом досліджень імунна відповідь у дівчат віком 9–13 років (n=241), які отримали 2 дози вакцини Гардасил (на 0, 6 місяць), була не менш ефективною та номінально вищою, ніж імунна відповідь у дівчат та жінок віком 16–26 років (n=246), які отримали 3 дози вакцини Гардасил (на 0, 2, 6 місяць).
Через 36 місяців періоду спостереження показник СГТ у дівчат (2 дози, n=86) залишався не менш ефективним, ніж СГТ у жінок (3 дози, n=86) стосовно усіх 4 типів ВПЛ.
У цьому дослідженні у дівчат віком 9–13 років імунна відповідь після дводозової схеми введення вакцини була номінально нижчою, ніж відповідь після вакцинації 3-ма дозами (n=248 на 7 місяці; n=82 на 36 місяці). Клінічне значення цих даних невідоме.
Ретроспективний аналіз даних було проведено за результатами 120-місячного спостереження дівчат (2 дози, n=35; 3 дози, n=38) та жінок (3 дози, n=30). Коефіцієнти СГТ (дівчата, які отримували 2 дози/жінки, які отримували 3 дози) коливались від 0,99 до 2,02 для всіх 4 типів ВПЛ. Коефіцієнти СГТ (дівчата, які отримували 2 дози/дівчата, які отримували 3 дози) коливались від 1,10 до 2,82 для всіх 4 типів ВПЛ. Нижня межа 95% ДІ всіх коефіцієнтів СГТ залишалася >0,5 протягом 120-го місяця.
Рівень серопозитивності у дівчат та жінок був >95% для ВПЛ 6, 11 та 16, і показник серопозитивності для ВПЛ 18 був >80% у дівчат, які отримували 2 дози, >90% у дівчат, які отримували 3 дози, і >60% у жінок, які отримували 3 дози, у конкурентному імуноаналізі на основі Luminex.
Фармакокінетика
Не застосовано.