фармакодинаміка.
Механізм дії. Дапагліфлозин — високопотужний (Kі: 0,55 нМ), селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2).
Інгібування іНЗКТГ2 дапагліфлозином зменшує реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату в проксимальному відділі ниркових канальців з одночасним зменшенням реабсорбції натрію, що призводить до виведення глюкози із сечею та осмотичного діурезу. Таким чином, дапагліфлозин збільшує доставку натрію до дистальних канальців, що збільшує тубулогломерулярний зворотний зв’язок і знижує внутрішньогломерулярний тиск. Це в поєднанні з осмотичним діурезом призводить до зменшення перевантаження об’ємом, зниження артеріального тиску та зниження перед- і постнавантаження, що може мати сприятливий вплив на ремоделювання міокарда та його діастолічну функцію, а також збереження функції нирок. Користь застосування дапагліфлозину для серця та нирок не залежить лише від ефекту зниження рівня глюкози в крові та не обмежується пацієнтами з цукровим діабетом, як продемонстрували дослідження DAPA-HF, DELIVER та DAPA-CKD. До інших ефектів належать підвищення гематокриту та зниження маси тіла.
Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкозуричний ефект) спостерігається після першої дози лікарського засобу, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виведеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Таким чином, у пацієнтів із нормальним рівнем глюкози в крові дапагліфлозин має низьку здатність викликати гіпоглікемію. Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. У клінічних дослідженнях дапагліфлозину спостерігалося поліпшення функції бета-клітин (бета-клітини НОМА) при оцінці моделі гомеостазу.
НЗКТГ2 селективно експресуються в нирках. Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та у >1400 разів є більш селективним відносно НЗКТГ2 порівняно з НЗКТГ1, головного переносника в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.
Фармакодинамічні ефекти
У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу протягом періоду до 2 років, спостерігалися ознаки тривалої екскреції глюкози.
Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу досягає приблизно 375 мл на добу. Збільшення об’єму сечі було асоційоване із незначним і тимчасовим збільшенням екскреції натрію із сечею, що не супроводжувалося змінами концентрації натрію у сироватці крові.
Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3–7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові. На 24 тижні зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові варіювало від –48,3 до –18,3 мкмоль/л (від –0,87 до –0,33 мг/дл).
Клінічна ефективність і безпека
Цукровий діабет 2 типу
Поліпшення глікемічного контролю, зниження серцево-судинної та ниркової захворюваності та смертності є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.
Було проведено чотирнадцять подвійно сліпих, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень за участю 7056 дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з метою оцінки глікемічної ефективності та безпеки лікарського засобу Форксіга; 4737 пацієнтів у цих дослідженнях отримували лікування дапагліфлозином. У дванадцяти дослідженнях період лікування становив 24 тижні, у 8 довгострокових продовженнях — від 24 до 80 тижнів (до загальної тривалості дослідження 104 тижні), в одному дослідженні період лікування був 28 тижнів, а ще в одному дослідженні тривалість лікування дорівнювала 52 тижня з довгостроковим продовженням тривалістю 52 і 104 тижні (загальна тривалість дослідження — 208 тижнів). Середня тривалість захворювання учасників на цукровий діабет становила від 1,4 до 16,9 року. У 50% спостерігалося легке порушення функції нирок, а в 11% – порушення функції нирок середнього ступеня. 51% учасників становили чоловіки, 84% належали до європеоїдної раси, 8 % – до монголоїдної, 4% — до негроїдної і 4% — до інших расових груп. 81% учасників мали індекс маси тіла (ІМТ) ≥27. Крім цього, проведено два 12-тижневі плацебо-контрольовані дослідження за участю пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу та артеріальною гіпертензією.
Було проведено клінічне дослідження з оцінки серцево-судинних подій (DECLARE) з дапагліфлозином у дозуванні 10 мг у порівнянні з плацебо за участю 17160 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з або без встановлених серцево-судинних захворювань для оцінки впливу на серцево-судинні події та події пов’язані з нирками.
Глікемічний контроль
Монотерапія
Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні (з додатковим періодом продовження) проводилося з метою оцінки безпеки та ефективності монотерапії лікарським засобом Форксіга у пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2 типу. Прийом дапагліфлозину 1 раз на добу зумовив статистично значуще (p <0,0001) зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) порівняно з плацебо (таблиця 1).
У періоді продовження зниження рівня HbA1c зберігалося до тижня 102 включно (середня зміна від вихідного рівня з поправкою –0,61% і –0,17% для дапагліфлозину 10 мг і плацебо відповідно).
Таблиця 1. Результати через 24 тижні (ПВДОС^а) плацебо-контрольованого дослідження застосування дапагліфлозину як монотерапії

Монотерапія
	Дапагліфлозин 10 мг	Плацебо
N^б	70	75
HbA1c (%) Вихідний рівень (середній)	8,01	7,79
Зміна від вихідного рівня^в	–0,89	–0,23
Різниця порівняно з плацебо^в (95% ДІ)	–0,66* (–0,96; –0,36)
Пацієнти (%), у яких досягнуто: HbA1c (%) >7% Відкориговано для вихідного рівня	50,8^§	31,6
Маса тіла (кг)
Вихідний рівень (середній)	94,13	88,77
Зміна від вихідного рівня^в	–3,16	–2,19
Різниця порівняно з плацебо^в (95% ДІ)	–0,97 (–2,20; 0,25)

^аПВДОС – перенесення вперед даних останнього спостереження (перед лікуванням пролікованих пацієнтів).
^бУсі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу лікарського засобу, досліджуваного у короткотривалому подвійному сліпому періоді дослідження.
^вСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.
*р-значення ˂ 0,0001 у порівнянні із плацебо.
^§Не оцінювалося щодо статистичної значущості в результаті послідовної процедури тестування для вторинних кінцевих точок.
Додаткова комбінована терапія
У ході 52-тижневого активно-контрольованого дослідження з доведення не нижчої ефективності досліджуваного лікарського засобу (з періодами продовження 52 і 104 тижні) дію лікарського засобу Форксіга оцінювали при додаванні до метформіну порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид) при додаванні до метформіну у пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем (HbA1c >6,5% і ≤10%). Результати свідчили про подібне середнє зниження HbA1c від вихідного рівня через 52 тижні у порівнянні з гліпізидом, що продемонструвало не нижчу ефективність досліджуваного лікарського засобу. Через 104 тижні відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала –0,32% для дапагліфлозину і –0,14% для гліпізиду. Через 208 тижнів відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала –0,10 % для дапагліфлозину і 0,20 % для гліпізиду. Через 52, 104 і 208 тижнів у значно меншої частки пацієнтів у групі лікування дапагліфлозином (3,5%, 4,3% і 5,0% відповідно) спостерігався принаймні один епізод гіпоглікемії у порівнянні з групою, яка отримувала гліпізид (40,8%, 47,0% і 50,0% відповідно). Частка пацієнтів, які продовжували брати участь у дослідженні на момент 104 і 208 тижнів, складала 56,2% і 39,7% для групи лікування дапагліфлозином і 50,0% та 34,6% для групи лікування гліпізидом.
Дапагліфлозин як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення HbA1c через 24 тижні у порівнянні з плацебо (p <0,0001).
Зменшення HbA1c, яке спостерігалося на 24 тижні, зберігалося у дослідженнях додаткової комбінованої терапії (глімепірид та інсулін) до 48 тижнів (глімепірид) та до 104 тижнів (інсулін). Через 48 тижнів при додаванні до ситагліптину (з метформіном або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня для дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо складала –0,30% та 0,38% відповідно. У дослідженні із додаванням метформіну зменшення HbA1c зберігалося через 102 тижні (відкоригована середня зміна від вихідного рівня –0,78% та 0,02% для лікарського засобу у дозі 10 мг та плацебо відповідно). Через 104 тижні при застосуванні інсуліну (з додатковим застосуванням пероральних цукрознижувальних лікарських засобів або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня зменшення HbA1c становила –0,71% та –0,06% для дапагліфлозину у дозі 10 мг та плацебо відповідно. Через 48 та 104 тижні доза інсуліну залишалася стабільною у порівнянні з вихідним рівнем у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і становила у середньому 76 МО/добу. У групі плацебо середнє збільшення дози становило 10,5 МО/добу і 18,3 МО/добу від вихідного рівня (середня доза становила 84 та 92 МО/добу) через 48 і 104 тижні відповідно. Частка пацієнтів, які продовжували участь у дослідженні через 104 тижні, становила 72,4% у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і 54,8% у групі плацебо.
Застосування комбінації з метформіном раніше не лікованим пацієнтам
Загалом, 1236 раніше не лікованих пацієнтів з недостатньо контрольованим діабетом 2 типу (HbAlc ≥7,5% і ≤12%) брали участь у двох дослідженнях з активним контролем, що тривало 24 тижні, для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозину (5 мг або 10 мг) у комбінації з метформіном для раніше не лікованих пацієнтів порівняно з терапією монокомпонентними лікарськими засобами.
Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (до 2000 мг на добу) забезпечило значне покращання HbAlc порівняно з лікуванням окремими монокомпонентними лікарськими засобами (таблиця 2) і спричинило більше зниження рівня глюкози в плазмі крові натще (ГПН) (у порівнянні з лікуванням окремими монокомпонентними лікарськими засобами) та маси тіла (у порівнянні з метформіном).
Таблиця 2: Результати на тижні 24 (ПВДОСа) в активно-контрольованому дослідженні комбінованої терапії дапагліфлозином і метформіном у раніше не лікованих пацієнтів

Параметр	Дапагліфлозин 10 мг + Метформін	Дапагліфлозин 10 мг	Метформін
N^b	211^b	219^b	208^b
HbAlc (%) Початково (середнє) Зміна від початкового^c Різниця порівняно з дапагліфлозином^c (95% ДІ) Різниця порівняно з метформіном^c (95% ДІ)	9,10 –1,98 –0,53* (–0,74; –0,32) –0,54* (–0,75; –0,33)	9,03 –1,45 –0,01 (–0,22; 0,20)	9,03 –1,44

^aПВДОС – перенесення вперед даних останнього спостереження.
^bВсі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу лікарського засобу подвійного сліпого дослідження під час короткочасного подвійного сліпого періоду.
^cСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.
*p-значення <0,0001.
Комбінована терапія з ексенатидом пролонгованого вивільнення
У 28-тижневому подвійному сліпому активно-контрольованому дослідженні комбінація дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення (агоніст рецептора ГПП-1) порівнювалася з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у пацієнтів з недостатньо контрольованим діабетом на монотерапії метформіном (HbAlc ≥8% і ≤12%). У всіх групах лікування зменшився рівень HbAlc порівняно з початковим. Комбінована терапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значне зниження рівня HbAlc порівняно з початковим показником у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином та ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо (таблиця 3).
Таблиця 3. Результати одного 28-тижневого дослідження дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у комбінації з метформіном (сукупність всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням)

Параметр	Дапагліфлозин 10 мг 1 р/д + Ексенатид пролонгованого вивільнення 2 мг 1 р/т	Дапагліфлозин 10 мг 1 р/д + Плацебо 1 р/т	Ексенатид пролонгованого вивільнення 2 мг 1 р/т + Плацебо 1 р/д
N	228	230	227
HbAlc (%) Початково (середнє) Зміна від початкового^a	9,29 –1,98	9,25 –1,39	9,26 –1,60
Середня різниця зміни від початкового між комбінацією і окремими лікарськими засобами (95% ДІ)		–0,59* (–0,84; –0,34)	–0,38** (–0,63; –0,13)
Пацієнти (%), що досягли HbAlc <7%	44,7	19,1	26,9
Маса тіла (кг) Початково (середнє) Зміна від початкового^a	92,13 –3,55	90,87 –2,22	89,12 –1,56
Середня різниця зміни від початкового між комбінацією і окремими лікарськими засобами (95% ДІ)		–1,33* (–2,12; –0,55 )	–2,00* (–2,79; –1,20)

1 р/д = один раз на добу. 1 р/т = один раз на тиждень. N = кількість пацієнтів. ДI = довірчий інтервал
^aСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення і різниця між групами лікування у зміні від початкових значень на тижні 28 моделюються за допомогою змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями, включаючи лікування, регіон, початковий рівень HbAlc (<9,0% або ≥9,0%), тиждень і потижневе лікування як фіксовані фактори і початкове значення як коваріату.
* p <0,001.
** p <0,01.
р-значення — всі скориговані р-значення для множинності.
Аналізи виключають вимірювання після терапії порятунку і після дострокового припинення застосування досліджуваного лікарського засобу.
Рівні глюкози в плазмі крові натще
Застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг у вигляді монотерапії або як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовило статистично значуще зниження ГПН (від –1,90 до –1,20 ммоль/л [від –34,2 до –21,7 мг/дл]) порівняно з плацебо (від –0,33 до 0,21 ммоль/л [від –6,0 до 3,8 мг/дл]). Цей ефект спостерігався у тиждень 1 лікування і зберігався у дослідженнях з продовженням до тижня 104 включно.
Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення привела до суттєвішого зниження ГПН на 28 тижні: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), у порівнянні –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) у разі застосування дапагліфлозину окремо (р <0,001) та –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) у разі застосування ексенатиду окремо (р <0,001).
У спеціальному дослідженні у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, з pШКФ від ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м² лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження ГПН на 24 тижні: -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) у порівнянні з -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р = 0,001).
Рівні глюкози у плазмі крові після прийому їжі
Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом спричинило статистично значуще зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 години після прийому їжі через 24 тижні зі збереженням цих показників до тижня 48.
Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у вигляді доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) зумовило зниження рівня глюкози через 2 години після прийому їжі на 24-му тижні, що зберігалося до тижня 48.
Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та екcенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значуще зниження рівня глюкози у 2-годинному постпрандіальному тесті на 28 тижні порівняно з окремими лікарськими засобами.
Маса тіла
Дапагліфлозин у дозі 10 мг як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла через 24 тижні (p <0,0001). Ці ефекти зберігалися у довгострокових дослідженнях. Через 48 тижнів відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) становила –2,22 кг. Через 102 тижні відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до метформіну або інсуліну становила –2,14 та –2,88 кг відповідно.
В активно-контрольованому дослідженні з доведення не нижчої ефективності досліджуваного лікарського засобу дапагліфлозин як доповнення до метформіну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла порівняно з гліпізидом: –4,65 кг через 52 тижні (p <0,0001), що зберігалося через 104 та 208 тижнів (–5,06 кг та –4,38 кг відповідно).
Комбінація дапагліфлозину 10 мг та ексенатиду пролонгованого вивільнення продемонструвала суттєвіше зниження маси тіла у порівнянні з терапією кожним із лікарських засобів окремо (таблиця 3).
Результати 24-тижневого дослідження за участю 182 пацієнтів з цукровим діабетом, в якому використовували двоенергійну рентгенівську абсорбціометрію для оцінки складу тіла, показали більше зменшення маси тіла та жирової маси тіла, ніж зменшення безжирової маси тіла чи втрату рідини, у пацієнтів в групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і метформіном порівняно з групою плацебо і метформіну. Лікування лікарським засобом Форксіга та метформіном зумовило чисельне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо та метформіном, за даними субдослідження з використанням магнітно-резонансної томографії.
Артеріальний тиск
Згідно з даними попередньо запланованого об’єднаного аналізу 13 плацебо-контрольованих досліджень, лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг зумовило зміну систолічного артеріального тиску від вихідного рівня –3,7 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску –1,8 мм рт. ст. порівняно з –0,5 мм рт. ст. для систолічного та –0,5 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у групі плацебо у тиждень 24. Подібне зниження спостерігалося протягом усього періоду тривалістю до 104 тижнів.
Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення призвела до суттєвого зниження систолічного тиску на 28 тижні (–4,3 мм рт. ст.) у порівнянні із застосуванням дапагліфлозину окремо (–1,8 мм рт. ст., р <0,05) та застосуванням ексенатиду пролонгованого вивільнення окремо (–1,2 мм рт. ст., р <0,01).
У двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях усього 1062 пацієнти з недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією (незважаючи на постійне лікування інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (БРА) в одному дослідженні та іАПФ чи БРА з додаванням одного антигіпертензивного лікарського засобу в іншому дослідженні) отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг або плацебо. До тижня 12 у обох дослідженнях дапагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації зі звичайним антидіабетичним лікуванням забезпечив покращення рівня HbA1c та зниження (з поправкою на плацебо) систолічного артеріального тиску в середньому на 3,1 та 4,3 мм рт. ст. відповідно.
У спеціальному дослідженні у пацієнтів, хворих на діабет, з рШКФ від ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м² лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження систолічного артеріального тиску на 24 тижні: -4,8 мм. рт. ст. у порівнянні з плацебо -1,7 мм. рт. ст. (р <0,05).
Глікемічний контроль у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (хронічна хвороба нирок 3А ХХН)(розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від ≥45 до <60 мл/хв/1,73м²)
Ефективність дапагліфлозину оцінювали також окремо у ході спеціального дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом з рШКФ ≥45 мл/хв/1,73м² до <60 мл/хв/1,73 м², які мали недостатній глікемічний контроль при звичайному лікуванні. Лікування дапагліфлозином призвело до зниження HbA1c і маси тіла порівняно з плацебо (таблиця 4).
Таблиця 4. Результати плацебо-контрольованого дослідження дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом з рШКФ від ≥45 до <60 мл/хв/1,73м² на 24 тижні

	Дапагліфлозина 10 мг	Плацебо^а
N^б	159	161
HbA1c (%) Вихідний рівень (середній) Зміна від вихідного рівня^б Різниця порівняно з плацебо^б (95% ДІ)	8,35 -0,37 -0,34* (-0,53; -0,15)	8,03 -0,03
Маса тіла (кг) Вихідний рівень (середній) Відсоткова зміна від вихідного рівня^в Різниця у відсотках порівняно з плацебо^в (95% ДІ)	92,51 -3,42 -1,43* (-2,15; -0,69)	88,30 -2,02

^аМетформін або метформіну гідрохлорид були частиною звичайного лікування у 69,4% і 64,0% пацієнтів для групи дапагліфлозину та плацебо, відповідно.
^бСереднє значення за методом найменших квадратів, скориговане на початкове значення.
^вПохідні від середнього значення за методом найменших квадратів, скориговані на початкове значення.
* р<0,001
Пацієнти з вихідним рівнем HbA1с ≥9%
У ході попередньо запланованого аналізу у пацієнтів з вихідним рівнем HbA1с ≥9,0% монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: –2,04% та 0,19% при застосуванні дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо відповідно) та застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: –1,32% та –0,53% при застосуванні дапагліфлозину і плацебо відповідно) призводило до статистично значущого зниження рівнів HbA1с на тижні 24.
Серцево-судинні та ниркові результати
Вплив дапагліфлозину на серцево-судинні події (DECLARE) — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження, що проведене для визначення впливу дапагліфлозину у порівнянні з плацебо на серцево-судинні результати, при додаванні до поточної базової терапії. Усі пацієнти мали цукровий діабет 2 типу та інші щонайменше два додаткові фактори ризику серцево-судинних захворювань (вік ≥55 років для чоловіків або ≥60 років для жінок і одне або кілька з таких станів, як дисліпідемія, артеріальна гіпертензія або наявне тютюнопаління) або встановлені серцево-судинні захворювання.
Серед 17160 рандомізованих пацієнтів, 6974 (40,6%) мали виявлені серцево-судинні захворювання і 10186 (59,4%) не мали встановленого серцево-судинного захворювання. 8582 пацієнти були рандомізовані до дапагліфлозину в дозуванні 10 мг і 8578 до плацебо, і за ними спостерігали протягом медіани в 4,2 роки.
Середній вік досліджуваної популяції становив 63,9 роки, 37,4% були жінками. Загалом 22,4% мали діабет протягом ≤5 років, середня тривалість діабету була 11,9 років. Середнє значення HbA1c було 8,3% і середнє значення індексу маси тіла 32,1 кг/м².
На початку дослідження 10,0% пацієнтів мали в анамнезі серцеву недостатність. Середнє значення рШКФ було 85,2 мл/хв/1,73 м², 7,4% пацієнтів мали рШКФ <60 мл/хв/1,73 м², і 30,3% пацієнтів мали мікро- або макроальбумінурію (співвідношення альбумін/креатинін в сечі [UACR] ≥30 до ≤300 мг/г або >300 мг/г відповідно).
Більшість пацієнтів (98%) використовували один або більше діабетичних лікарських засобів на початку дослідження, зокрема метформін (82%), інсулін (41%) і сульфонілсечовину (43%).
Первинними комбінованими кінцевими точками був час до першого виникнення однієї з таких подій, як смерть через серцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (великі несприятливі серцево-судинні події [MACE]), і час до першої події, що включає в себе госпіталізацію через серцеву недостатність або смерть через серцево-судинні захворювання. Вторинними кінцевими точками була ниркова комбінована кінцева точка та смерть через будь-яку причину.
Великі несприятливі серцево-судинні події
Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував результат, не гірший від плацебо (non-inferiority versus placebo), для таких наслідків як серцево-судинна смерть, інфаркту міокарда або ішемічного інсульту (односторонній р <0,001).
Серцева недостатність або серцево-судинна смерть
Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував перевагу в порівнянні з плацебо (superiority versus placebo) у запобіганні госпіталізації через серцеву недостатність або серцево-судинної смерті. Різниця в ефекті лікування була обумовлена госпіталізацією через серцеву недостатність без різниці у серцево-судинній смерті.
Користь від лікування дапагліфлозином у порівнянні з плацебо спостерігалася як у пацієнтів з, так і без встановленого серцево-судинного захворювання, як з серцевою недостатністю так і без серцевої недостатності на початковому етапі, і була послідовною в різних підгрупах, зокрема за віком, статтю, функцією нирок (рШКФ) і регіоном.
Перевага дапагліфлозину над плацебо не була продемонстрована для MACE (p = 0,172). Ниркову комбіновану кінцеву точку та смерть через будь-яку причину не перевіряли як частину процедури підтверджувального тестування.
Нефропатія
Дапагліфлозин знижував частоту подій комбінованої точки: підтвердженого стійкого зниження рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності (ТСНН), смерті через ниркові або серцево-судинні захворювання. Різниця між групами була обумовлена зниженням подій ниркових компонентів: стійкого зниження рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності і смерті через ниркові захворювання.
Відношення ризику до часу виникнення нефропатії (стійке зниження рШКФ, ТСНН і смерть через ниркові захворювання) було 0,53 (95 % ДІ 0,43; 0,66) для дапагліфлозину у порівнянні з плацебо.
Крім того, дапагліфлозин зменшив нові епізоди стійкої альбумінурії (відношення меж функцій ризику 0,79 [95 % ДІ 0,72; 0,87]) і призвів до більшої регресії макроальбумінурії (відношення меж функцій ризику 1,82 [95 % ДІ 1,51; 2,20]) у порівнянні з плацебо.
Серцева недостатність
Дослідження DAPA-HF: серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду (ФВЛШ ≤40%)
Дослідження здатності дапагліфлозину запобігати небажаним наслідкам серцевої недостатності (DAPA-HF) — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (функціональна класифікація Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA], функціональний клас II–IV) зі зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] ≤40%). Метою цього дослідження було визначення впливу дапагліфлозину в порівнянні з плацебо при додаванні до стандартного лікування на частоту серцево-судинної смерті та погіршення серцевої недостатності.
Із 4744 пацієнтів 2373 особи були рандомізовані до групи дапагліфлозину в дозуванні 10 мг і 2371 — до групи плацебо, медіана спостереження — 18 місяців. Середній вік досліджуваної популяції становив 66 років, 77% були чоловіками.
На початку дослідження 67,5% пацієнтів були віднесені за шкалою NYHA до класу II, 31,6% — до класу III та 0,9% — до класу IV, середня ФВЛШ становила 32%, 56% випадків серцевої недостатності були ішемічними, 36% — неішемічними та 8% — невідомої етіології. У кожній групі лікування 42% пацієнтів мали в анамнезі цукровий діабет 2 типу, 3% пацієнтів у кожній групі були класифіковані як такі, що страждають на цукровий діабет 2 типу на основі рівня HbA1c ≥6,5% як при включенні, так і при рандомізації. Пацієнти отримували стандартне лікування; 94 % пацієнтів отримували лікування іАПФ, БРА або інгібітором рецептора ангіотензину/неприлізину (ІРАН, 11%), 96% — блокатором β-адренорецепторів, 71% — антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР), 93% — діуретиком і 26% мали імплантований пристрій (з функцією дефібрилятора).
У дослідження були включені пацієнти з рШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м² на початку дослідження. Середня рШКФ становила 66 мл/хв/1,73 м², 41% пацієнтів з рШКФ <60 мл/хв/1,73 м² та 15% пацієнтів мали рШКФ <45 мл/хв/1,73 м².
Серцево-судинна смерть та погіршення серцевої недостатності
Дапагліфлозин перевершував плацебо щодо попередження первинної комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність (ВР (відношення ризиків) 0,74 [95% ДІ 0,65; 0,85], р <0,0001). Ефект спостерігався рано та зберігався протягом усього часу дослідження (рисунок 1).
Рисунок 1. Час до першого виникнення випадків серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність

Відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність було визначено як термінове, незаплановане обстеження лікарем, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, та потреба в лікуванні при погіршенні серцевої недостатності (крім простого збільшення прийому пероральних діуретиків).
Пацієнти групи ризику — це кількість пацієнтів, які перебувають у групі ризику на початку періоду.
Усі три компоненти первинної комбінованої кінцевої точки окремо сприяли ефекту лікування (рисунок 2). Зареєстровано малу кількість відвідувань відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність.
Рисунок 2. Ефекти лікування для первинної комбінованої кінцевої точки, її складових і смертності з усіх причин

Відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність було визначено як термінове, незаплановане обстеження лікарем, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, та потреба в лікуванні при погіршенні серцевої недостатності (крім простого збільшення прийому пероральних діуретиків).
Кількість перших подій для окремих компонентів є фактичною кількістю перших подій для кожного компонента і не додається до числа подій у комбінованій кінцевій точці.
Частота подій представлена як відношення кількості учасників з подіями до 100 пацієнто-років спостереження.
р-значення для окремих складових і смертності з усіх причин є номінальними.
Застосування дапагліфлозину також зменшило загальну кількість випадків госпіталізації з приводу серцевої недостатності (первинної та повторної) та серцево-судинної смерті; зареєстровано 567 випадків у групі дапагліфлозину в порівнянні з 742 випадками в групі плацебо (відношення ризиків 0,75 [95% ДІ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).
Користь від лікування дапагліфлозином спостерігалась у пацієнтів із серцевою недостатністю як із цукровим діабетом 2 типу, так і без нього. Застосування дапагліфлозину знижувало первинну комбіновану кінцеву точку частоти серцево-судинної смерті та погіршення серцевої недостатності із ВР 0,75 (95 % ДІ 0,63; 0,90) у пацієнтів з цукровим діабетом та 0,73 (95 % ДІ 0,60; 0,88) у пацієнтів без цукрового діабету.
Користь від лікування дапагліфлозином порівняно з плацебо щодо первинної кінцевої точки також прослідковувалась в інших ключових підгрупах, у т. ч. у підгрупах із супутнім лікуванням серцевої недостатності, функції нирок (рШКФ), у підгрупах за віком, статтю та регіоном.
Результати лікування, що повідомляються пацієнтами, — симптоми серцевої недостатності
Вплив дапагліфлозину на симптоми серцевої недостатності оцінювали за загальним балом симптомів Канзаського опитувальника для оцінки пацієнтів із кардіоміопатією (KCCQ-TSS), який визначає частоту та тяжкість симптомів серцевої недостатності, включаючи втому, периферичні набряки, задишку та ортопное. Бали у діапазонів від 0 до 100, при цьому більш високі бали відповідають кращому стану здоров’я.
Лікування дапагліфлозином мало статистично та клінічно значущу перевагу у порівнянні з плацебо при симптомах серцевої недостатності, що визначалася за зміною від вихідного рівня на 8-му місяці за KCCQ-TSS (коефіцієнт переваги 1,18 [95% ДІ 1,11; 1,26]; p <0,0001). У результатах враховано частоту та тяжкість симптомів. Перевага спостерігалася як у покращенні симптомів серцевої недостатності, так і в запобіганні погіршенню симптомів серцевої недостатності.
В аналізах відповідей респондентів частка пацієнтів із клінічно значущим покращенням за KCCQ-TSS через 8 місяців від вихідного рівня, визначеним як 5 балів або більше, була вищою в групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо. Кількість пацієнтів із клінічно значущим погіршенням, визначеним як 5 балів або більше, була меншою в групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо. Переваги, що спостерігались при застосуванні дапагліфлозину, зберігалися при використанні більш консервативних граничних показників для більших клінічно значущих змін (таблиця 5).
Таблиця 5. Кількість і відсоткове співвідношення пацієнтів із клінічно значущим покращенням і погіршенням через 8 місяців за KCCQ-TSS

Зміна вихідної оцінки через 8 місяців	Дапагліфлозин 10 мг n^a = 2086	Плацебо n^a = 2062
Покращення	n (%) покращення^b	n (%) покращення^b	Відношення ризиків^c (95% ДІ)	p-значення^f
≥5 балів	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06; 1,22)	0,0002
≥10 балів	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05; 1,22)	0,0018
≥15 балів	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01; 1,19)	0,0300
Погіршення	n (%) погіршення^d	n (%) погіршення^d	Відношення ризиківe (95% ДІ)	p-значення^f
≥5 балів	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78; 0,89)	<0,0001
≥10 балів	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79; 0,92)	<0,0001

^aКількість пацієнтів, які спостерігалися з KCCO-TSS або померли до завершення 8 місяців.
^bКількість пацієнтів, у яких спостерігалося покращення принаймні на 5, 10 або 15 балів у порівнянні з вихідним рівнем. Пацієнти, які померли до визначеного часу вважаються такими, в яких покращення не спостерігалось.
^cДля покращення відношення ризиків > 1 з перевагою на користь дапагліфлозину 10 мг.
^dКількість пацієнтів, у яких спостерігалося погіршення принаймні на 5 або 10 балів у порівнянні з вихідним рівнем. Пацієнти, які померли до визначеного часу, , вважаються такими, в яких спостерігалося погіршення.
^eДля погіршення відношення ризиків <1 з перевагою на користь дапагліфлозину 10 мг.
^fp-значення номінальні.
Нефропатія
Спостерігалося небагато подій ниркової комбінованої кінцевої точки (підтверджене стійке зниження рівня рШКФ ≥50%, ТСНН або смерть через ниркові захворювання); частота склала 1,2% у групі дапагліфлозину та 1,6% у групі плацебо.
Дослідження DELIVER: серцева недостатність із фракцією викиду лівого шлуночка >40%
DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Оцінка здатності дапагліфлозину покращувати життя пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду) — це міжнародне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів віком ≥ 40 років із серцевою недостатністю (II–IV клас за класифікацією NYHA) з ФВЛШ >40% і ознаками структурних патологій серця, метою якого є визначення впливу дапагліфлозину на частоту випадків серцево-судинної смерті та погіршення перебігу серцевої недостатності у порівнянні з плацебо.
6263 учасники дослідження були розподілені на групи: застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг — 3131 пацієнт; застосування плацебо — 3132 пацієнти. Середній час спостереження становив 28 місяців. Серед учасників дослідження 654 (10%) пацієнти мали підгостру серцеву недостатність (вони визначаються як рандомізовані під час госпіталізації з приводу серцевої недостатності або протягом 30 днів після виписки). Середній вік популяції дослідження становив 72 роки, 56% пацієнтів були чоловічої статі.
На початку дослідження 75% пацієнтів були віднесені до II класу за класифікацією NYHA, 24% — до III класу і 0,3% — до IV класу. Медіана ФВЛШ становила 54%. У 34% пацієнтів ФВЛШ становила ≤49%, у 36% — 50–59%, а у 30% — ≥60%. У кожній групі дослідження у 45% пацієнтів в анамнезі був цукровий діабет 2-го типу. Базова терапія включала інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ)/блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА)/ інгібітори рецептора ангіотензину/неприлізину (ІРАН) (77%), блокатори β-адренорецепторів (83%), діуретики (98%) та антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР) (43%).
Середнє значення рШКФ становило 61 мл/хв/1,73 м². У 49% пацієнтів показник рШКФ становив <60 мл/хв/1,73 м², у 23% — < 45 мл/хв/1,73 м², а у 3% — <30 мл/хв/1,73 м².
Дапагліфлозин переважав плацебо у зниженні частоти первинної комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або термінового звернення за медичною допомогою через серцеву недостатність (ВР 0,82 [95% ДІ 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (рисунок 3).
Рисунок 3. Час до першого виникнення первинної комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або термінового звернення за медичною допомогою через серцеву недостатність

Термінове звернення за медичною допомогою через серцеву недостатність визначали як невідкладний незапланований огляд лікарем, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, та потребу в лікуванні загострення серцевої недостатності (окрім збільшення дози пероральних діуретиків).
Пацієнти групи ризику — це кількість пацієнтів, які перебувають у групі ризику на початку періоду.
На рисунку 4 зображено внесок трьох компонентів первинної комбінованої точки в показник ефективності лікування.
Рисунок 4. Ефективність лікування для первинної комбінованої кінцевої точки та її компонентів

Термінове звернення за медичною допомогою через серцеву недостатність визначали як невідкладний незапланований огляд лікарем, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, та потребу в лікуванні загострення серцевої недостатності (окрім збільшення дози пероральних діуретиків).
Кількість перших подій для окремих компонентів є фактичною кількістю перших подій для кожного компонента, що не додається до кількості подій у комбінованій кінцевій точці.
Частота подій — це кількість пацієнтів, у яких була зафіксована відповідна подія, на 100 пацієнто-років спостереження.
Дані щодо серцево-судинної смерті, представленої тут як компонент первинної кінцевої точки, також аналізували з формальним контролем помилок I типу як вторинну кінцеву точку.
Дапагліфлозин переважав плацебо у зменшенні загальної кількості подій, пов’язаних із серцевою недостатністю (визначених як перша та повторна госпіталізації з приводу серцевої недостатності або термінове звернення за медичною допомогою через серцеву недостатність), та серцево-судинної смерті. У групі дапагліфлозину було зафіксовано 815 таких подій, а у групі плацебо — 1057 (відношення ризиків 0,77 [95% ДІ 0,67, 0,89]; p = 0,0003).
Користь від лікування дапагліфлозином щодо впливу на первинну кінцеву точку у порівнянні з плацебо спостерігалася в підгрупах пацієнтів із ФВЛШ ≤49%, 50–59% та ≥60%. Ефекти в інших ключових підгрупах, категоризованих, наприклад, за віком, статтю, класом NYHA, рівнем NT-proBNP, наявністю чи відсутністю підгострого стану, а також наявністю чи відсутністю цукрового діабету 2-го типу, також були послідовними.
Результати лікування, повідомлені пацієнтом, — симптоми серцевої недостатності
У порівнянні з плацебо, лікування дапагліфлозином мало статистично значущу користь з точки зору симптомів серцевої недостатності, яка визначалася за зміною загальної оцінки за Канзаським опитувальником для пацієнтів із кардіоміопатією (KCCQ-TSS) через 8 місяців у порівнянні з вихідним рівнем (коефіцієнт переваги 1,11 [95% ДІ 1,03, 1,21]; p = 0,0086). На результати вплинули як частота виникнення, так і тяжкість симптомів.
В аналізах відповідей респондентів частка пацієнтів, у яких через 8 місяців спостерігалося помірне (≥5 балів) або значне (≥14 балів) погіршення оцінки KCCQ-TSS у порівнянні з вихідним рівнем, була нижчою в групі лікування дапагліфлозином; у 24,1% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, та 29,1% пацієнтів, які отримували плацебо, відзначалося помірне погіршення (відношення шансів 0,78 [95% ДІ 0,64, 0,95]). Водночас у 13,5% пацієнтів групи дапагліфлозину та 18,4% пацієнтів групи плацебо спостерігалося значне погіршення (відношення шансів 0,70 [95% ДІ 0,55, 0,88]). Частки пацієнтів з незначним або помірним поліпшенням (≥13 балів) або значним поліпшенням (≥17 балів) у групах дослідження не відрізнялися.
Серцева недостатність у дослідженнях DAPA-HF і DELIVER
За результатами об’єднаного аналізу досліджень DAPA-HF і DELIVER у разі застосування дапагліфлозину у порівнянні з плацебо ВР комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або термінового звернення за медичною допомогою через серцеву недостатність становило 0,78 (95% ДІ 0,72, 0,85), p <0,0001. Ефект лікування був послідовним у всьому діапазоні ФВЛШ без послаблення ефекту залежно від ФВЛШ.
Згідно з результатами попередньо визначеного об’єднаного аналізу досліджень DAPA-HF і DELIVER дапагліфлозин у порівнянні з плацебо знижував ризик серцево-судинної смерті (ВР 0,85 [95 % ДІ 0,75, 0,96], p = 0,0115). Обидва дослідження зробили внесок у визначення ефективності.
Хронічна хвороба нирок
Дослідження впливу дапагліфлозину на нирки та на смертність через серцево-судинні захворювання в пацієнтів із хронічною хворобою нирок (DAPA-CKD) було міжнародним, багатоцентровим, рандомізованим, подвійно сліпим, плацебоконтрольованим дослідженням за участю пацієнтів з хронічною хворобою нирок (ХХН) з рШКФ від ≥25 до ≤75 мл/хв/1,73 м² та альбумінурією (UACR від ≥200 до ≤5000 мг/г), метою якого було визначення впливу дапагліфлозину у порівнянні з плацебо при додаванні його до стандартного лікування на частоту комбінованої кінцевої точки — стійкого зниження рШКФ на ≥50%, термінальної стадії ниркової недостатності (ТСНН) (визначається як стійка рШКФ <15 мл/хв/1,73 м², лікування хронічним діалізом або трансплантація нирки), смерті через серцево-судинні або ниркові захворювання.
Із 4304 учасників дослідження 2 152 пацієнти були рандомізовані до групи застосування 10 мг дапагліфлозину і 2 152 — до групи плацебо, медіана спостереження становила 28,5 місяця. Лікування тривало, якщо рівень рШКФ знижувався нижче 25 мл/хв/1,73 м2 протягом дослідження, та могло тривати у разі виникнення потреби у діалізі.
Середній вік досліджуваної популяції становив 61,8 року, 66,9% учасників дослідження були чоловіками. На вихідному рівні середнє значення рШКФ становило 43,1 мл/хв/1,73 м², а медіана UACR становила 949,3 мг/г, у 44,1% пацієнтів відзначалася рШКФ від 30 до <45 мл/хв/1,73 м², а у 14,5% рШКФ становила <30 мл/хв/1,73 м². У 67,5% пацієнтів був цукровий діабет 2 типу. Пацієнти отримували стандартне лікування; 97,0% пацієнтів отримували лікування інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) або блокатором рецепторів ангіотензину (БРА).
Дослідження було припинено достроково для оцінки ефективності до запланованого аналізу на підставі рекомендації незалежного комітету з моніторингу даних. Дапагліфлозин перевершував плацебо щодо попередження первинної комбінованої кінцевої точки — стійкого зниження рШКФ на ≥50%, досягнення термінальної стадії ниркової недостатності, смерті через ниркові або серцево-судинні захворювання. Згідно з графіком Каплана – Мейєра часу до першого виникнення первинної комбінованої кінцевої точки ефект лікування очевидний з 4 місяців та зберігався до кінця дослідження (рисунок 5).
Рисунок 5. Час до першого виникнення первинної комбінованої кінцевої точки — стійкого зниження рШКФ на ≥50%, розвитку термінальної стадії ниркової недостатності, смерті через ниркові або серцево-судинні захворювання

Пацієнти групи ризику — це кількість пацієнтів, які перебувають у групі ризику на початку періоду дослідження.
Усі чотири компоненти первинної комбінованої кінцевої точки окремо сприяли ефекту лікування. Дапагліфлозин також знижував ризик подій кінцевої точки — стійкого зниження рШКФ на ≥ 50 %, термінальної стадії ниркової недостатності або смерті через ниркові захворювання та комбінованої кінцевої точки — смерті через серцево-судинні захворювання та госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Лікування дапагліфлозином покращило загальну виживаність у пацієнтів із хронічною хворобою нирок з достовірним зниженням частоти смерті з будь-якої причини (рисунок 6).
Рисунок 6. Ефекти лікування за первинними та вторинними комбінованими кінцевими точками, їхніми окремими компонентами та смертністю з будь-якої причини

Кількість перших подій для окремих компонентів є фактичною кількістю перших подій для кожного компонента і не додається до кількості подій у комбінованій кінцевій точці.
Частота подій представлена як відношення кількості учасників з явищами до 100 пацієнто-років спостереження.
Оцінки відношення ризиків не представлені для підгруп із загальною кількістю подій менше ніж 15 в обох групах.
Переваги лікування дапагліфлозином у пацієнтів із хронічною хворобою нирок із цукровим діабетом 2 типу відповідали таким у пацієнтів без цукрового діабету. Дапагліфлозин знижував первинну комбіновану кінцеву точку — стійке зниження рШКФ на ≥50%, досягнення термінальної стадії ниркової недостатності, смерть через ниркові або серцево-судинні захворювання — з ВР 0,64 (95% ДІ 0,52; 0,79) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та 0,50 (95% ДІ 0,35; 0,72) у пацієнтів без цукрового діабету.
Переваги лікування дапагліфлозином над плацебо щодо первинної кінцевої точки також були послідовними в інших ключових підгрупах, зокрема у підгрупах за рШКФ, віком, статтю та регіоном.
Діти
Цукровий діабет 2 типу
У клінічному дослідженні за участю пацієнтів віком 10–24 роки з цукровим діабетом 2 типу 39 пацієнтів було рандомізовано до групи застосування дапагліфлозину 10 мг як додаткового лікування до метформіну, інсуліну або комбінації метформіну та інсуліну, а 33 пацієнти — до групи плацебо. На момент рандомізації 74% пацієнтів були віком до 18 років.
Скоригована середня зміна від вихідного рівня HbA1c у групі застосування дапагліфлозину відносно плацебо до тижня 24 становила –0,75% (95% ДІ [довірчий інтервал] –1,65; 0,15). У віковій групі <18 років скоригована середня зміна HbA1c у групі дапагліфлозину відносно плацебо становила –0,59% (95% ДІ –1,66; 0,48). У віковій групі ≥18 років скоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня становила –1,52% у групі застосування дапагліфлозину (n = 9) і 0,17% у групі застосування плацебо (n = 6). Ефективність та безпека були схожими з тими, що спостерігалися у дорослій популяції, яка отримувала лікування дапагліфлозином. Безпека та переносимість були додатково підтверджені під час дослідження 28-тижневого продовження лікування.
Серцева недостатність та хронічна хвороба нирок
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання щодо надання результатів досліджень застосування дапагліфлозину в одній або декількох підгрупах дітей для профілактики серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю та при лікуванні хронічної хвороби нирок (про застосування дітям див. розділ Діти).
Фармакокінетика.
Всмоктування. Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Максимальні концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (C_max) звичайно досягалися протягом 2 годин після застосування лікарського засобу натще. Середні геометричні значення C_max і AUC_τ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозах 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування лікарського засобу у дозі 10 мг становить 78%. Застосування лікарського засобу з їжею з високим вмістом жирів знижувало C_max дапагліфлозину на 50% і подовжувало показник T_max приблизно на 1 годину, але не змінювало показник AUC порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Таким чином, лікарський засіб Форксіга можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91%. При різних захворюваннях зв’язування лікарського засобу з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній об’єм розподілу дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.
Біотрансформація. Дапагліфлозин широко метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-О-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3-О-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію. Утворення дапагліфлозину 3-О-глюкуроніду опосередковане UGT1A9, ферментом у печінці та нирках, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей не відігравав значної ролі у кліренсі.
Виведення. Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t_½) дапагліфлозину у здорових учасників дослідження становив 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Середній загальний системний кліренс дапагліфлозину, введеного внутрішньовенно, складав 207 мл/хв.
Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться шляхом екскреції із сечею, причому менше 2% дапагліфлозину виводиться в незміненому вигляді. Після застосування дози 50 мг [¹⁴С]-дапагліфлозину виводилося 96% дози: 75% – із сечею і 21% — з калом. Приблизно 15% дози виводилося з калом у незміненому вигляді.
Лінійність. Вплив дапагліфлозину збільшувався пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину в діапазоні від 0,1 до 500 мг, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні протягом до 24 тижнів.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Середня системна експозиція дапагліфлозину у рівноважному стані (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 діб) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та порушенням функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступенів (що визначається за плазмовим кліренсом йогексолу) була на 32%, 60% та 87% відповідно вище за таку у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальною функцією нирок. Добова екскреція глюкози із сечею при рівноважній концентрації лікарського засобу значною мірою залежала від функції нирок і становила 85, 52, 18 та 11 г глюкози на добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня відповідно. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.
Вплив зниженої ниркової функції на системну експозицію оцінювали на популяційній фармакокінетичній моделі. Відповідно до попередніх результатів значення AUC, прогнозоване на підставі застосованої моделі, було вищим у пацієнтів із хронічною хворобою нирок у порівнянні з таким у пацієнтів з нормальною функцією нирок, а також суттєво не відрізнялося у пацієнтів із хронічною хворобою нирок із цукровим діабетом 2 типу та без цукрового діабету.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас А і клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) середні значення C_max і AUC дапагліфлозину були вище на 12% і 36% відповідно у порівнянні з відповідними показниками у здорових учасників дослідження в контрольній групі. Такі відмінності не вважаються клінічно значущими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) середні показники C_max і AUC дапагліфлозину були на 40% і 67% відповідно вище ніж ті ж показники у здорових учасників дослідження в контрольній групі.
Пацієнти літнього віку (≥65 років)
У пацієнтів віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції лікарського засобу в залежності тільки від віку не спостерігається. Однак можна очікувати підвищеної експозиції лікарського засобу у зв’язку зі зниженням функції нирок з віком. Недостатньо даних для того, щоб зробити висновки щодо експозиції у пацієнтів віком >70 років.
Діти
Фармакокінетика та фармакодинаміка (глюкозурія) у дітей з цукровим діабетом 2 типу віком 10–17 років були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих із цукровим діабетом 2 типу.
Стать
Середній показник AUC_ss дапагліфлозину у жінок, за оцінками, був приблизно на 22% вище, ніж у чоловіків.
Расова належність
Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції лікарського засобу між представниками європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси не спостерігалося.
Маса тіла
Експозиція дапагліфлозину знижувалася при збільшенні маси тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію лікарського засобу, а пацієнти з високою масою тіла — дещо знижену експозицію лікарського засобу. Однак відмінності в експозиції не вважалися клінічно значущими.