Лактоацидоз. Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням (високий рівень летальності при відсутності невідкладного лікування), що може виникнути як результат кумуляції метформіну. Зареєстровані випадки виникнення лактоацидозу у пацієнтів, хворих на цукровий діабет із нирковою недостатністю або різким погіршенням функції нирок,які приймали метформін. Необхідно проявляти обережність у тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад, у випадку зневоднення (сильна діарея або блювання), або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). У разі виникнення зазначених загострень необхідно тимчасово припинити застосування метформіну.
Слід враховувати інші фактори ризику для уникнення розвитку лактоацидозу: погано контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність або будь-який стан, пов’язаний з гіпоксією (декомпенсована серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда).
Діагностика. Слід враховувати ризик розвитку лактоацидозу при наявності неспецифічних симптомів, таких як м’язові судоми, розлади травлення, болі у животі та тяжка астенія. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря про виникнення таких реакцій, особливо якщо раніше пацієнти добре переносили застосування метформіну. У таких випадках необхідно тимчасово припинити застосування метформіну до зʼясування ситуації. Терапію метформіном слід поновлювати після оцінки співвідношення користь/ризик в індивідуальних випадках та оцінки функції нирок.
Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі, гіпотермією, у подальшому можливий розвиток коми. До лабораторних діагностичних ознак цього ускладнення належать: зниження рівня pH, рівень лактату у плазмі крові понад 5 ммоль/л, підвищення аніонного інтервалу та підвищення відношення вмісту лактату/пірувату. При підозрі на лактоацидоз необхідно припинити застосування препарату і негайно госпіталізувати пацієнта (див. розділ «Передозування»). Лікар повинен попередити пацієнтів про ризик розвитку та симптоми лактоацидозу.
Гіпоглікемія. Препарат Глібофор містить сульфонілсечовину, тому пацієнти, які застосовують даний лікарський засіб, мають ризик розвитку гіпоглікемії. Після початку терапії титрування дози препарату може попередити розвиток гіпоглікемії. Препарат призначати пацієнтам, які дотримуються регулярного графіку прийому їжі (включаючи сніданок). Регулярне вживання вуглеводів є важливим фактором, оскільки ризик розвитку гіпоглікемії збільшується у разі несвоєчасного прийому їжі, недостатнього або незбалансованого споживання вуглеводів. Гіпоглікемія частіше за все виникає у пацієнтів, які знаходяться на низькокалорійній дієті, після інтенсивних або довготривалих вправ, при прийомі алкоголю або при комбінованій терапії гіпоглікемічними засобами.
Діагностика. Симптоми гіпоглікемії: головний біль, відчуття голоду, нудота, блювання, підвищена втомлюваність, порушення сну, неспокій, напади агресії, порушення концентрації і реакцій, депресія, сплутаність свідомості, дефекти мовлення, порушення зору, тремтіння, параліч, парестезія, запаморочення, делірій, судоми, сонливість, непритомність, поверхневе дихання, брадикардія. У зв’язку з контррегуляцією, спричиненою гіпоглікемією, можуть виникнути пітливість, страх, тахікардія, артеріальна гіпертензія, прискорене серцебиття, стенокардія та аритмія. Дані симптоми можуть бути відсутніми у разі повільного розвитку гіпоглікемії, автономної нейропатії або у випадку прийому β-блокаторів, клонідину, резерпіну, гуанетидину або симпатоміметиків.
Лікування гіпоглікемії. При помірних симптомах гіпоглікемії без втрати свідомості або неврологічних проявів необхідно одразу прийняти цукор. Слід забезпечити коригування дози препарату та/або відкоригувати раціон харчування. Можливі тяжкі гіпоглікемічні реакції з комою, судомами та іншими неврологічними ознаками, що можуть спричиняти невідкладні стани. Це потребує екстреного лікування з внутрішньовенним введенням глюкози при встановленні діагнозу або підозрі на гіпоглікемію до госпіталізації пацієнта.
Важливе значення для зниження ризику розвитку гіпоглікемії має відбір пацієнтів, коригування дози, а також надання пацієнтам належних вказівок. Якщо у пацієнтів виникають повторні епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня або епізоди, пов’язані з необізнаністю з проявами гіпоглікемії, слід розглянути можливість інших варіантів гіпоглікемічного лікування.
Фактори, що сприяють виникненню гіпоглікемії:
- одночасний прийом алкоголю, особливо у поєднанні з голодуванням,
- відмова (особливо у пацієнтів літнього віку) або нездатність пацієнтів виконувати рекомендації лікаря,
- нерегулярний прийом їжі, недоїдання, пропущений прийом їжі, голодування або зміна дієти,
- неналежне співвідношення між фізичними вправами і вживанням вуглеводів,
- ниркова недостатність,
- тяжка печінкова недостатність,
- передозування препаратом Глібофор,
-деякі ендокринні порушення: недостатність функції щитовидної залози, недостатність функції гіпофізу і надниркових залоз,
- одночасний прийом деяких препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ниркова та печінкова недостатність у пацієнтів може змінювати фармакокінетику та/або фармакодинаміку препарату Глібофор^®. Якщо у цієї категорії пацієнтів виникає гіпоглікемія, вона може стати хронічною і потребує належного лікування.
Необхідно повідомити пацієнтів та їх родину про ризик розвитку гіпоглікемії, її симптоми та лікування, а також фактори, що її спричиняють. Слід також враховувати ризик розвитку лактоацидозу при наявності неспецифічних симптомів, таких як м’язові судоми, розлади травлення, болі у животі, тяжка астенія, ацидозна задишка, гіпотермія, кома.
Зокрема, пацієнтів слід проінформувати про важливість дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ та контролю глікемії.
Дисбаланс рівня глюкози в крові. У випадку проведення хірургічних втручань або інших причин декомпенсації цукрового діабету необхідно передбачити тимчасову інсулінову терапію. Симптоми гіперглікемії: підвищене сечовиділення, сильна спрага, сухість шкіри.
Функція нирок. Оскільки метформін виводиться нирками, перед початком і регулярно під час лікування метформіном необхідно перевіряти кліренс креатиніну (можна оцінити за рівнем креатиніну плазми крові за допомогою формули Кокрофта-Голта) або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ):
– пацієнтам із нормальною функцією нирок – не менше 1 разу на рік;
– пацієнтам із кліренсом креатиніну на нижній межі норми та пацієнтам літнього віку – не менше 2-4 разів на рік.
Зниження функції нирок у пацієнтів літнього віку виникає часто та протікає безсимптомно. Cлід проявляти обережність у тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад, у випадку зневоднення або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування метформіном.
Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньовенне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів для радіологічних досліджень може спричинити ниркову недостатність, та, як наслідок, призвести до кумуляції метформіну і підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Залежно від стану ниркової функції застосування препарату Глібофор^® слід припинити за 48 годин до або під час проведення радіологічних досліджень і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після рентгенологічного дослідження з використанням рентгеноконтрасних речовин, тільки після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Сумісне застосування глібенкламіду з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасний прийом глібенкламіду з алкоголем, фенілбутазоном або даназолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Хірургічні втручання. Оскільки Глібофор містить метформіну гідрохлорид, необхідно припинити застосування препарату за 48 годин до планового хірургічного втручання, що проводиться під загальною, спінальною або перідуральною анестезією і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування та тільки якщо встановлена нормальна функція нирок.
Застережливі заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, правильно розподіляти вживання вуглеводів протягом дня. Пацієнтам з надлишковою масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійної дієти.
Під час терапії препаратом слід регулярно виконувати фізичні вправи. Необхідно регулярно проводити моніторинг лабораторних показників (рівня глікемії та глікозильованого гемоглобіну – HbA1c).
Лікування пацієнтів із недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази із застосуванням сульфонілсечовини може призвести до розвитку гемолітичної анемії. Оскільки глібенкламід входить до цього класу, необхідно з особливою обережністю застосовувати Глібофор пацієнтам з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та врахувати перехід на альтернативну терапію препаратами, що не є похідними сульфонілсечовини.
Можливе послаблення сприйняття тривожних ознак низького рівня глюкози у крові, якщо пацієнт страждає на автономну нейропатію. Слід з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функції нирок або печінки, або зниженою функцією щитовидної залози, гіпофізу або кори надниркових залоз. У хворих літнього віку існує ризик розвитку пролонгованої гіпоглікемії, тому необхідно з особливою обережністю призначати глібенкламід даній категорії пацієнтів та ретельно контролювати їх стан на початку лікування. У даній віковій групі за певних умов спочатку доцільніше застосовувати препарати сульфонілсечовини з коротшим часом дії. У хворих на діабет з ознаками церебрального склерозу більш високий ризик розвитку гіпоглікемії. Значні інтервали між прийомами їжі, недостатнє забезпечення вуглеводами, незвичне фізичне навантаження, діарея або блювання можуть підвищувати ризик розвитку гіпоглікемії. При неодноразовому вживанні алкоголю у значній кількості та при його постійному вживанні можливе непередбачуване посилення або послаблення дії препарату. Постійне зловживання проносними засобами може призвести до порушення обміну речовин. При недотриманні плану лікування, недостатній цукрознижувальній дії препарату або при наявності стресових ситуацій рівень цукру в крові може підвищуватися. Симптомами гіперглікемії можуть бути сухість у роті, свербіж, грибкові або інфекційні захворювання шкіри та зниження працездатності. При незвичних стресових ситуаціях (травма, операція, інфекційне захворювання, що супроводжується підвищенням температури тіла) можливе порушення обміну речовин, що може призвести до тяжкої гіперглікемії, що може вимагати тимчасового переходу пацієнта на інсулін. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайної консультації лікаря у випадку розвитку інших захворювань під час лікування препаратом. Необхідний контроль прийому таблеток пацієнтам, які потребують спеціального догляду.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Доклінічні і клінічні дані щодо застосування препарату Глібофор у період вагітності відсутні.
Ризик, повʼязаний із цукровим діабетом. Неконтрольований діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Необхідно контролювати цукровий діабет у період запліднення для зменшення ризику розвитку вроджених аномалій.
Ризик, повʼязаний з метформіном. Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. Є обмежені дані застосування метформіну вагітним жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій.
Ризик, повʼязаний з глібенкламідом. Глібенкламід протипоказано застосовувати у період вагітності. Доклінічні дослідження не виявили тератогенної дії. При відсутності тератогенної дії у тварин вади розвитку плода у людей не очікуються, оскільки речовини, які спричиняють вади розвитку у людини, мають тератогенну дію на тварин двох видів при проведенні досліджень. У клінічній практиці відповідні дані, на основі яких формується оцінка потенційних вад або фетотоксичності при застосуванні глібенкламіду у період вагітності, відсутні.
Лікування. Адекватний контроль рівня глюкози в крові сприяє нормальному перебігу вагітності в даної категорії пацієнтів. Не слід застосовувати препарат Глібофор для лікування діабету у період вагітності.
У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності рекомендовано перейти з пероральної гіпоглікемічної терапії на терапію інсуліном для підтримки рівня глюкози в крові максимально наближеним до нормального. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози в крові у новонародженого.
Годування груддю. Метформін проникає у грудне молоко людини, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні при монотерапії метформіном у матері, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки дані щодо проникнення глібенкламіду у грудне молоко людини відсутні, а також у зв’язку з ризиком розвитку гіпоглікемії у новонародженого препарат протипоказано застосовувати у період годування груддю.
Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/на добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла. Глібенкламід не впливав на фертильність тварин при пероральному застосуванні у дозах 100 та 300 мг/кг/на добу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Пацієнтам слід з особливою обережністю керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами через ризик розвитку симптомів гіпоглікемії.