фармакодинаміка. Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).
Як і для інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% інтервалу дозування. Це цільове значення не встановлено клінічно.
Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: (1) зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування пуринів), (2) зниження спорідненості з цільовими PBP, (3) підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та (4) продукції β-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.
В Європейському Союзі зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.
Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів і тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Проте бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у тому разі, якщо залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного(-их) насоса(-ів).
Граничні значення МІС, що були визначені у ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені нижче (табл. 1).
Таблиця 1
Граничні значення МІС

Мікроорганізм	Чутливий (S), мг/л	Резистентний (R), мг/л
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Pseudomonas	≤2	>8
Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus, групи А, В, C, G	≤2	>2
Streptococcus pneumoniae¹	≤2	>2
Інші стрептококи	2	2
Enterococcus	–	–
Staphylococcus²	Примітка 3	Примітка 3
Haemophilus influenzae1 та Моraxella catarrhalis	≤2	>2
Neisseria meningitidis^2,4	≤0,25	>0,25
Грампозитивні анаероби	≤2	>8
Грамнегативні анаероби	≤2	>8
Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів⁵	≤2	>8

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25/л мг/л.
²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на цей час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості щодо будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референсної лабораторії. Доти, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів із МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти мають реєструватися як стійкі.
³Чутливість стафілококів до меропенему прогнозується, виходячи із даних чутливості до метициліну.
⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis відносяться тільки до менінгіту.
⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному з урахуванням даних фармакокінетики/фармакодинаміки і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання стосовно видів, не зазначених у таблиці та виносках.
«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при тяжких інфекціях. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.
У табл. 1 наведено патогенні мікроорганізми з урахуванням клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.
Зазвичай чутливі види
Грампозитивні аероби
Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus (метицилін чутливий)⁷, Staphylococcus species (метицилінчутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В).
Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).
Грамнегативні аероби
Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грампозитивні анаероби
Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамнегативні анаероби
Bacteroides caccae, група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Види, для яких набута резистентність може бути проблемою
Грампозитивні аероби
Enterococcus faecium^6,8.
Грамнегативні аероби
Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
За своєю природою резистентні мікроорганізми
Грамнегативні аероби
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Інші мікроорганізми
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.
⁷Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.
⁸Показник резистентності >50% в одній або кількох країнах Європейського Союзу.
Фармакокінетика
У здорових людей середній Т_½ з плазми крові становить приблизно 1 год; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг маси тіла (11–27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500; 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії протягом 30 хв, середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23; 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3; 62,3 і 153 мкг·год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хв значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 год пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.
Розподіл. Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2% і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (≤5 хв) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини і тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.
Метаболізм. Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.
Виведення. Меропенем перш за все виділяється у незміненому вигляді нирками; близько 70% (50–75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 год. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2% дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду свідчать, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший Т_½ для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33–74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (КК 4–23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими особами (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції нирок.
Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.
Печінкова недостатність. Дослідження за участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки свідчить про відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.
Дорослі пацієнти. Не виявлено значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими особами з аналогічною функцією нирок. Виявлена залежність основного об’єму від маси тіла, КК і віку.
Діти. Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10; 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення C_max, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500; 1000 і 2000 мг відповідно. У ході проведення порівняння виявлені фармакокінетичні характеристики між дозами препарату і Т_½ подібні до таких, що спостерігалися у всіх дорослих, крім наймолодших пацієнтів (<6 міс — Т_½ 1,6 год). Середні значення КК меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6–12 років), 6,2 мл/хв/кг (2–5 років), 5,3 мл/хв/кг (6–23 міс) і 4,3 мл/хв/кг (2–5 міс). Приблизно 60% дози виводиться з сечею протягом 12 год у вигляді меропенему та ще 12% — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% від одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча наявна значна міжіндивідуальна варіабельність показників.
Фармакокінетика меропенему в новонароджених, в яких застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий КК у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім Т_½ 2,9 год. Моделювання процесу за Монте Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 год було досягнуто T>MIC 60% щодо P. aeruginosa у 95% новонароджених, які народилися передчасно, і у 91% доношених новонароджених.
Пацієнти літнього віку. Дослідження фармакокінетики у здорових осіб літнього віку (65–80 років) показали зниження КК у плазмі крові, що корелює зі зниженням КК, пов’язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.