Парацетамол. Тільки факти

Парацетамол (міжнародна назва, яка використовується в Європі) і ацетамінофен (міжнародна назва, яка використовується в США) ― дві офіційні назви однієї й тієї самої хімічної сполуки N-ацетил-п-амінофенол. У препарату довга історія і, як це часто буває, коли відкривають важливі препарати, відкритий він був випадково. У 80-х роках XIX ст. двоє молодих лікарів з університету м. Страсбург для знищення паразитичних черв’яків (гельмінтів) хворому помилково дали дозу ацетаніліду. Вони помітили, що препарат не подіяв на кишкових паразитів, проте при цьому значно знизилася висока температура тіла. Молоді лікарі Арнольд Чан (Arnold Chan) і Пол Хеппа (Paul Heppa) швидко опублікували своє відкриття, і в 1886 р. ацетанілід був введений у медичну практику. Незабаром виявилося, що виробництво цього препарату було недорогим, але з’ясувалося, що ацетанілід не можна застосовувати як жарознижувальний препарат через його високу токсичність, особливо у зв’язку з тим, що він зумовлював розвиток метгемоглобінемії. Тому вирішили застосовувати менш токсичні похідні ацетаніліду ― фенацетин і N-ацетил-п-амінофенол, які були менш токсичними, ніж ацетанілід. Вони були синтезовані раніше, в 1878 р., Хармоні Нортропом Морсом (Harmon Northrop Morse). Перші клінічні дослідження із цими двома похідними ацетаніліду були проведені німецьким фармакологом Йозефом фон Мерингом (Joseph von Mering). Однак, спираючись на отримані результати, було зроблено помилковий висновок, що для парацетамолу характерний високий рівень токсичності, аналогічний ацетаніліду. Тому фенацетин був першим похідним, введеним у медичну практику в 1887 р. Фенацетин широко застосовувався в комплексних препаратах, що призначаються для знеболювання. І все ж ацетамінофен/парацетамол став популярним у 1948 р., коли Бернард Броді (Bernard Brodie) і Юліус Аксельрод (Julius Axelrod) встановили, що для парацетамолу як основного активного метаболіту характерні анальгезивні і жарознижувальні властивості, і що метгемоглобінемія індукується іншим метаболітом, а саме фенілгідроксиламіном. Це відкриття призвело до революції на фармацевтичному ринку знеболювальних препаратів, і з тих пір почалася приголомшлива кар’єра парацетамолу ((Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J. Z., 2014).

Механізм дії парацетамолу

Парацетамол був виявлений більше 100 років тому і широко застосовується в медицині протягом більш ніж півстоліття, але механізм його дії досі остаточно не з’ясовано (Howard S.S., 2002).
Для нього характерні знеболювальні та жарознижувальні властивості, аналогічно до НПЗП, але на відміну від них він не виявляє протизапальну активність (а точніше тільки незначною мірою). І при застосуванні в рекомендованих дозах не спричиняє типових для НПЗП побічних реакцій з боку ШКТ. Проте він пригнічує синтез простагландину так само, як і НПЗП. Але у зв’язку з тим, що для парацетамолу нехарактерна протизапальна дія, його не відносять до групи НПЗП.
Протягом останніх десятиліть вважалося, що парацетамол має тільки знеболювальні і жарознижувальні властивості.
Парацетамол діє на центри болю і терморегуляції, неселективно пригнічує ЦОГ-1 (конституційна) і ЦОГ-2 (індукована, з’являється тільки при запаленні і контролює синтез простагландинів, які, у свою чергу, підтримують запальний процес). Він застосовується як антипростагландиновий препарат. Ця концепція була заснована на оригінальному дослідженні, проведеному Вейном (Vane) і співавторами, результати дослідження були опубліковані на початку 70-х років минулого століття. Вчені зафіксували, що парацетамол пригнічував синтез простагландинів у головному і спинному мозку в 10 разів сильніше, ніж у селезінці (Flower R.J. et al., 1972).
Однак у той час ізоформи ЦОГ не були відомі, ізофермент ЦОГ-2 був ідентифікований тільки на початку 90-х років минулого століття (Fu J.Y. at al., 1990; Xie W.L. et al., 1991). Десять років по тому в результаті досліджень, проведених на тканинах головного мозку собаки, виявили наявність ЦОГ-3, яка продемонструвала особливу чутливість до парацетамолу (Chandrasekharan N.V. et al., 2002). Однак трохи пізніше виявилося, що чутлива до парацетамолу ЦОГ-3 не функціонує в організмі людини.
Людський аналог собачої ЦОГ-3, який відзначається в деяких тканинах, особливо ЦНС, утворюється в результаті альтернативного сплайсингу ЦОГ-1 без переважної чутливості до парацетамолу, що кодує білки амінокислотної послідовності, що відмінні від ЦОГ і не виявляють ЦОГ-активності (Dinchuk J.E. et al. , 2003; Kis B. et al., 2005; Simmons D.L. et al., 2005).
Таким чином, залучення ЦОГ-3 в механізм дії парацетамолу у людини не було виправдано, що було підтверджено Б. Кіс (B. Kis) і співавторами, а також Б. Гінза (B. Hinz) і К. Брюно (K. Brune). Концепція ЦОГ-3-залежного центрального механізму дії парацетамолу не витримала випробування часом (Kis B. et al., 2005). По-перше, у результаті дослідження, проведеного Гремом (Graham) і Скоттом (Scott), було встановлено, що парацетамол дійсно пригнічує синтез простагландину в активно функціонуючих клітинах, однак він не чинив такого ж ефекту в гомогенаті тканини/клітини, де концентрація арахідонової кислоти низька (Graham G.G., Scott K.F., 2005). По-друге, було виявлено, що парацетамол інгібує активність ЦОГ-1 і ЦОГ-2 в периферичних тканинах, хоча не рівною мірою, оскільки більш сильний ефект завжди спостерігався по відношенню до ЦОГ-2, особливо в клітинах судинного ендотелію. Хінз (Hinz) і співавтори встановили, що пероральне введення парацетамолу в дозі 1 г пригнічує на 80% активність ЦОГ-2 в моноцитах крові людини (Hinz B. et al., 2008). Результати великих досліджень, проведених Хінце і Брюно в 2006–2012 рр., демонструють, що парацетамол є переважним інгібітором ізоферменту ЦОГ-2. Однак його вплив значною мірою залежить від стану окиснення/відновлення навколишнього середовища (редокс ― це окиснювально-відновний потенціал) (Hinz B. et al., 2012). Однак дискусії щодо потенційної ролі ЦОГ у механізмі дії парацетамолу все ще тривають (Ayoub S.S. et al., 2006; Botting R.M., 2006; Botting R.M., 2010).

Переваги парацетамолу

(при призначенні препарату в рекомендованих терапевтичних дозах, максимальна доза 4 г на добу):

широке терапевтичне застосування;
хороша переносимість;
після перорального прийому хороша біодоступність (Т_½ — 2 год);
швидко виводиться з організму;
кількість взаємодій з іншими лікарськими засобами невелика;
низька токсичність при низьких дозах (≤2 г/добу) для травного тракту і нирок;
низька токсичність для дітей;
побічні ефекти рідкісні (як правило, алергічні шкірні реакції);
доступний у різних лікарських формах.

Недоліки парацетамолу:

метаболізується до токсичного метаболіту (N-ацетил-п-бензохінонімін);
терапевтичний індекс ― це відношення кількості препарату, що викликає терапевтичний ефект, до кількості цього ж препарату, яке виявляє токсичність (часто неефективний при низькій дозі).

Тривале застосування може призвести до:

порушення функції нирок;
підвищення АТ;
підвищення поширеності інфаркту міокарда.

Низька терапевтична ефективність:

знеболювальна дія в дозі 1 г, яка призначається 2, 3 і 4 р/добу;
слабка протизапальна дія.

Гепатотоксичність:

підвищена амінотрансферазна активність у терапевтичних дозах;
печінкова недостатність у разі надмірного застосування (часте застосування дози, яка перевищує максимальну терапевтичну дозу в 2 рази);
наявність пошкодження печінки, викликаного вживанням алкоголю;
комбінація з НПЗП може призвести до більшої ймовірності розвитку порушень з боку ШКТ.

Парацетамол на фармацевтичному ринку

Парацетамол доступний на ринку під різними торговими назвами. Він випускається в якості монопрепарату (відпускається з аптек без рецепта), або входить до складу багатокомпонентних лікарських засобів (деякі з яких відпускаються тільки за рецептом лікаря). Парацетамол випускається в формі таблеток, шипучих таблеток, капсул, суспензії, порошку для приготування перорального рідкого препарату (саше), ректальних супозиторіїв, розчину для інфузій. При пероральному прийомі клінічна дія парацетамолу настає через 30 хв. Вміст парацетамолу в пероральних препаратах відрізняється; найчастіше це 500 мг. Однак існують препарати (найчастіше багатокомпонентні), які містять 325 мг парацетамолу або 750 мг, або навіть 1000 мг. Найшвидша дія парацетамолу, вже через 15 хв, відбувається в разі застосування таблеток швидкого вивільнення, до складу яких входить бікарбонат натрію, що прискорює спорожнення шлунка. Завдяки цьому процесу парацетамол швидше надходить в тонку кишку, де піддається всмоктуванню. Якщо препарат вводиться ректально (супозиторії), то біодоступність парацетамолу нижча, близько ⅔ доступності порівняно з пероральним введенням. Час, необхідний для досягнення терапевтичної концентрації для супозиторіїв, ― 120–180 хв, а це значить, що знеболювальна дія настає через 2–3 год після введення препарату. Біодоступність і швидкість всмоктування парацетамолу у формі супозиторіїв залежать від багатьох факторів: доза препарату (для дорослих зазвичай 650 мг; для дітей 80–325 мг), розмір супозиторія (чим менше він за розміром і чим нижча доза діючої речовини, тим вища біодоступність), тип основи супозиторія (чим вища ліпофільність носія, тим вища біодоступність і більш швидкий терапевтичний ефект, але більш короткий час дії препарату) і ступеня ректальної васкуляризації.
Також існує інформація, що швидкість всмоктування активної речовини з препарату, який вводиться в пряму кишку (впливає на виникнення терапевтичного ефекту), залежить також від форми і складу ад’ювантних речовин, що містяться в супозиторії. Ті ж фактори впливають на супозиторії, що містять парацетамол.
Парацетамол можна застосовувати в/в, отже, він широко застосовується в післяопераційній терапії болю (протягом першої години), коли інший шлях введення препарату неможливий (Moller P.L. et al., 2005; Pasero C. et al., 2012).

Парацетамол. Підбиваючи підсумки

Підбиваючи підсумки, можна відзначити, що монотерапія парацетамолом ефективна, добре переноситься більшістю пацієнтів і безпечна за умови, що препарат вводиться в терапевтичних дозах.
Однак слід пам’ятати, що часте застосування парацетамолу у високих дозах може призвести до серйозного пошкодження печінки. Тривале застосування високих доз парацетамолу загрожує ризиком розвитку побічних реакцій, характерних для інгібіторів ЦОГ-2, таких як гіпертензія, інфаркт міокарда або ниркова недостатність. Це є результатом периферичного селективного інгібування ЦОГ-2 парацетамолом. Більш того, одночасне застосування парацетамолу з НПЗП може призвести до посилення побічних реакцій з боку ШКТ (Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J. Z., 2014).
Парацетамол легко всмоктується із ШКТ, С_max у плазмі крові досягається через 10–60 хв після перорального прийому. Парацетамол розподіляється в більшості тканин організму. Він проникає через плаценту і виявляється в грудному молоці. Зв’язування з білками плазми крові незначне при звичайних терапевтичних концентраціях, але збільшується з підвищенням концентрації. Т_½ парацетамолу варіює в межах 1–3 год. Парацетамол метаболізується головним чином у печінці і виводиться з сечею у вигляді кон’югатів глюкуроніду і сульфату. Менше 5% препарату виводиться з організму в незміненому вигляді. Гідроксильований метаболіт (N-ацетил-п-бензохінонімін), як правило, утворюється в дуже невеликій кількості ізоферментами цитохрому P450 (головним чином CYP 2E1 і CYP 3A4) в печінці та нирках. Він зазвичай детоксикується шляхом кон’югації з глутатіоном, але може накопичуватися при передозуванні парацетамолу і, отже, викликати пошкодження тканин.