протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин, еритроміцин: одночасне застосування вищевказаних лікарських засобів та флуконазолу може призвести до подовження інтервалу QT, пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» та, як наслідок, до раптової смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.
Терфенадин: при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу одночасно з терфенадином не було виявлено подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу та вище з терфенадином значно підвищує його рівень у плазмі крові, що може призвести до тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QT. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі нижче 400 мг на добу з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу з терфенадином протипоказано.
Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане.
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендується.
Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, застосування циметидину, антацидів або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.
Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20%. При одночасному застосуванні лікарських засобів може потребуватися підвищення дози флуконазолу.
Гідрохлоротіазид: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4: флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 і помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. При одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 і CYP3A4 у тому числі алкалоїдів барвінку, альфентанілу, блокаторів кальцієвих каналів, еверолімусу, сиролімусу (також шляхом пригнічення P-глікопротеїну), такролімусу, нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку, флурбіпрофену), саквінавіру (також шляхом пригнічення P-глікопротеїну). Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій. Підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину і вінбластину) призводить до розвитку нейротоксичних ефектів. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Застосовувати такі комбінації лікарських засобів слід з обережністю, при цьому слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення. Взаємодії між флуконазолом і комбінацією саквінавір/ритонавір не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. При одночасному застосуванні лікарських засобів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і контроль рівня креатинкінази у плазмі крові. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Вориконазол, зидовудин, карбамазепін, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенітоїн (в/в): одночасне застосування флуконазолу та вищевказаних лікарських засобів підвищує C_max (для фенітоїну С_min) і AUC останніх; лікарські засоби можна застосовувати одночасно за умови корекції дози вищевказаних лікарських засобів залежно від концентрації у плазмі крові. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії лікарського засобу. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. Слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину. Слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.
Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях з цими лікарськими засобами.
Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між ними виявлено не було.
Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.
Амітриптилін/нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну/нортриптиліну. При одночасному застосуванні лікарських засобів рекомендується контролювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії, через 1 тиждень та у разі необхідності провести корекцію їх дози.
Амфотерицин В: у ході доклінічних досліджень одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим тваринам із нормальним імунітетом та інфікованим тваринам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох лікарських засобів при системній інфекції A. Fumigatus; клінічне значення цих результатів невідоме.
Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. При одночасному застосуванні лікарських засобів рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу та у разі необхідності – корекція дози варфарину.
Бензодіазепіни короткої дії (наприклад, мідазолам, триазолам): призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. При одночасному застосуванні лікарських засобів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта та зменшення дози бензодіазепінів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.
Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Лікарські засоби можна застосовувати одночасно, беручи до уваги ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює велику частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II при застосуванні лозартану. Рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.
Пероральні контрацептиви: проводилося 2 фармакокінетичні дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.
Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Рекомендується моніторинг стану пацієнтів з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгував період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців. Рекомендується моніторинг рівня глюкози, а у разі необхідності – корекція дози флуконазолу.
Теофілін: у дослідженні взаємодії лікарських засобів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, рекомендується спостерігати для виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. При появі ознак токсичності лікарський засіб слід відмінити.
Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок взаємодії фентанілу та флуконазолу. У дослідженнях було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання. При одночасному застосуванні лікарських засобів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта, а у разі необхідності – корекція дози фентанілу.
Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Лікарські засоби можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.
НПЗП: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно, порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.
Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.