механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, інгібує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синоніми: АПФ; кініназа II). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I на активну судинозвужувальну речовину (вазоконстриктор) ангіотензин II, а також розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та інгібування розщеплення брадикініну приводить до розширення кровоносних судин.
Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат сприяє зменшенню секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з АГ (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при АГ), ніж у представників інших рас.
Фармакодинаміка.
Прийом раміприлу приводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. Призначення раміприлу пацієнтам з АГ приводить до зниження АТ як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням ЧСС.
У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1–2 год після прийому разової дози препарату. Максимальний ефект одноразової дози зазвичай досягається через 3–6 год. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 год.
Максимальний антигіпертензивний ефект при тривалому лікуванні раміприлом загалом досягається через 3–4 тиж. При довготривалій терапії він зберігається протягом 2 років.
Після раптового припинення прийому раміприлу не відбувається швидкого та надмірного підвищення АТ (феномен рикошету).
Серцева недостатність. Доведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками та, якщо необхідно, серцевими глікозидами раміприл ефективний для пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ−IV функціональних класів за NYHA. Препарат виявляє сприятливий вплив на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, ЗПСО, підвищення серцевого викиду і покращення серцевого індексу). Він також зменшує нейроендокринну активацію.
Клінічна ефективність та безпека.
Профілактика серцево-судинних захворювань/нефропротекція.
Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ІХС, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, АГ, підвищений рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ або паління).
Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і в комбінації (первинна комбінована кінцева точка).
Дослідження HOPE: основні результати

Показник	Раміприл	Плацебо	Відносний ризик (95% довірчий інтервал)	Значення р
Показник	%	%
Усі пацієнти	n=4645	N=4652
Первинна комбінована кінцева точка	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Інфаркт міокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Серцево-судинна смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Інсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Вторинні кінцеві точки
Смерть із будь-якої причини	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потреба у реваскуляризації	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	Не достовірно
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Ускладнення, пов’язані з цукровим діабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникав при додаванні раміприлу в дозі 10 мг до існуючої схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним АТ, у більшості із яких виявлено цукровий діабет 2-го типу (і щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).
Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4%), які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; 95% ДІ 3–40, p=0,027.
Дослідження REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах, проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження ШКФ у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним АТ (віком 18–70 років), у яких відмічена легка (середня кількість виведеного білка із сечею >1 та <3 г/добу) або тяжка (середня кількість виведеного білка із сечею ≥3 г/добу) протеїнурія внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.
Результати основного аналізу стану пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки доведена користь від лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження ШКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо: −0,54 (0,66) порівняно з −0,88 (1,03) мл/хв/міс, p=0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила 0,34 (0,03–0,65) мл/хв/міс та близько 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів групи раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки — подвоєння концентрації креатиніну у плазмі крові та/або термінальної стадії захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) — порівняно із 45,5% у групі плацебо (p=0,02).
Подвійна блокада РААС. У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у ветеранів)) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II).
Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових та/або серцево-судинних наслідків та смертності, тоді як при цьому виявлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, ГНН та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та АРА II.
Отже, інгібітори АПФ та АРА II не можна одночасно застосовувати у пацієнтів із діабетичною нефропатією.
Дослідження ALTITUDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювало переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або АРА II для пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома хворобами. Це дослідження завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно з групою прийому плацебо відмічено більшу частоту летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які викликали особливий інтерес (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і дисфункція нирок).
Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда. У дослідженні AIRE брали участь понад 2000 пацієнтів із минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3–10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду подальшого спостереження, який в середньому становив 15 міс, кількість летальних випадків у групі пацієнтів, які отримували раміприл, становила 16,9%, а у групі плацебо — 22,6%. Це означає абсолютне зниження смертності на 5,7% та відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ 11–40).
Педіатрична популяція. У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 244 педіатричних пацієнтів з АГ (у 73% з яких була первинна АГ) віком 6–16 років учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг; 5 мг та 20 мг з розрахунку за масою тіла. Після закінчення періоду 4 тиж виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої точки — зниження систолічного АТ, однак він знижував діастолічний АТ при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Встановлено, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний і діастолічний АТ на статистично значущу величину у дітей із підтвердженою АГ.
Такого ефекту не виявлено у процесі 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, в якому оцінювався ефект відміни лікарського засобу, за участю 218 педіатричних пацієнтів віком 6–16 років (у 75% з яких була первинна АГ). У процесі цього дослідження після відміни препарату відмічено помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного АТ, проте воно не було статистично значущим для повернення АТ до вихідного рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу (низькі дози (0,625–2,5 мг), середні дози (2,5–10 мг) або високі дози (5–20 мг)) з розрахунку за масою тіла. У досліджуваній педіатричній популяції раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.
Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального застосування раміприл швидко всмоктується зі ШКТ. C_max у плазмі крові досягається протягом 1 год. З огляду на кількість речовини, виявленої в сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56% і на нього суттєво не впливає наявність їжі у ШКТ. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування раміприлу в дозі 2,5 і 5 мг становить 45%.
C_max у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 год після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно на 4-й день лікування.
Розподіл. Зв’язування раміприлу з білками плазми крові становить близько 73%, а раміприлату — 56%.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти та глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.
Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний T_½ становить 13–17 год для доз 5–10 мг і більше для нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.
При пероральному застосуванні разової дози препарату ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі крові, які знижуються повільніше, ніж в осіб з нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був уповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі крові у цих пацієнтів були підвищені. Втім, C_max раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб з нормальною функцією печінки.
Пацієнти із серцевою недостатністю. У пацієнтів із серцевою недостатністю після 2-тижневої терапії 5 мг раміприлом відмічали підвищення концентрації раміприлату у плазмі крові в 1,5–1,8 раза та збільшення AUC.
Годування груддю. Після застосування однократної дози раміприлу перорально його рівень у материнському молоці був нижчим, ніж границя виявлення. Однак ефект при багатократному застосуванні невідомий.
Педіатрична популяція. Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 пацієнтів педіатричної популяції з АГ віком 2–16 років з масою тіла >10 кг. Після застосування в дозах 0,05–0,2 мг/кг маси тіла раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. C_max раміприлату в плазмі крові досягалася через 2–3 год. Кліренс раміприлату значною мірою корелював з логарифмом маси тіла (p<0,01), а також з дозою препарату (p<0,001). Кліренс та об’єм розподілу збільшувалися прямо пропорційно віку дітей у кожній групі дозування. При застосуванні в дозі 0,05 мг/кг маси тіла у дітей було досягнуто рівнів експозиції, які були порівнянними з такою у дорослих при застосуванні дози 5 мг раміприлу. У результаті застосування дози 0,2 мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими, ніж при застосуванні максимальної рекомендованої дози 10 мг/добу у дорослих.
Доклінічні дані з безпеки. При пероральному застосуванні у тварин з’ясувалося, що раміприл не спричиняє гострих токсичних явищ. Дослідження із тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, виявлено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, що є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щури, собаки та мавпи переносили добові дози препарату, які становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.
Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах, кролях та мавпах, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не відмічено ані у самців, ані у самиць щурів.
Введення раміприлу самицям щурів під час вагітності та лактації призводило до незворотного ушкодження нирок (розширення ниркової миски) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.
Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.