фармакодинаміка. Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет 2-го типу: ситагліптину, інгібітора дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлориду, представника класу бігуанідів.
Ситагліптин є активним при пероральному застосуванні потужним високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4, що призначений для лікування цукрового діабету 2-го типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів — інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози в крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Якщо рівень глюкози у крові низький, вивільнення інсуліну не підсилюється, а секреція глюкагону не пригнічується. Будучи високоселективним й ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.
У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців ситагліптин у монорежимі підвищував концентрацію активного ГПП-1, тоді як метформін у монорежимі на подібному рівні підвищував концентрації активного і загального ГПП-1.
Одночасне введення ситагліптину і метформіну виявляло додатковий підсилюючий ефект на концентрацію активного ГПП-1. Ситагліптин, на відміну від метформіну, підвищував концентрацію активного ГІП.
Метформін. Це препарат групи бігуанідів, що чинить гіпоглікемічну дію, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози, не стимулює секрецію інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії.
Метформін знижує синтез глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й помірно підвищує чутливість до інсуліну у м’язах шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на глікогенсинтазу. Метформін підсилює транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).
Дослідження TECOS було рандомізованим за участю 14 671 пацієнта з HbA1c ≥6,5–8,0% з встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг/добу (або 50 мг/добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) становила ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м²) або плацебо (7339); обидва препарати були додані до стандартної терапії з урахуванням рівня HbA1c і факторів ризику серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² у дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).
Протягом дослідження середня різниця HbA1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29% (0,01), 95% ДI (‒0,32; ‒0,27); p<0,001.
Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи були серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи — серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.
Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не підвищував ризику розвитку серйозних побічних серцево-судинних явищ або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно зі звичайним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2-го типу (табл. 1).

Таблиця 1. Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок

	Ситагліптин 100 мг		Плацебо		Відносний ризик (95% ДІ)	p-значення^‡†
	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	Відносний ризик (95% ДІ)	p-значення^‡†
Аналіз популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування
Кількість пацієнтів	7332		7339
Первина композитна кінцева точка (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89–1,08)	<0,001
Вторинна композитна кінцева точка (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	<0,001
Вторинна кінцева точка
Серцево-судинна смерть	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Усі випадки інфаркту міокарда (з летальними наслідками та без них)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Усі випадки інсульту (з летальними наслідками та без них)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Смерть з будь-якої причини	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності*	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

*Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100х (загальна кількість хворих з ≥1 явищем протягом відповідного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років наступного спостереження).
^†На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не нижчої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить <1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей у показниках ризиків.
^‡Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням вихідних даних про серцеву недостатність в анамнезі на початковому рівні.
Фармакокінетика. Механізм дії. Янумет. Комбіновані таблетки Янумет (ситагліптин/метформіну гідрохлорид) по 50 мг/500 мг і 50 мг/1000 мг є біоеквівалентними окремому прийому відповідних доз ситагліптину фосфату (Янувія) та метформіну гідрохлориду.
З урахуванням доведеної біоеквівалентності таблеток з найнижчою та найвищою дозою метформіну, таблеткам із проміжною дозою метформіну 850 мг була також властива біоеквівалентність за умови комбінування в таблетці фіксованих доз препаратів.
Всмоктування. Ситагліптин. Після перорального застосування дози 100 мг у здорових добровольців ситагліптин швидко всмоктувався та досягав пікових плазмових концентрацій (медіана Т_max) через 1–4 год після введення, тоді як середній показник AUC ситагліптину в плазмі крові становив 8,52 мкмоль-год, а С_max — 950 нмоль. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить близько 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливав на фармакокінетику препарату.
Показник AUC ситагліптину в плазмі крові підвищується пропорційно до дози. Пропорційність до дози не встановлена для показників С_max і С_24год (С_max підвищувалася більше пропорційно дозі, тоді як С_{24 год} — менше пропорційно дозі).
Метформіну гідрохлорид. Після перорального застосування метформіну T_max досягається через 2,5 год. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду при застосуванні натще в дозі 500 мг становить 50–60%. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється із калом, становить 20–30%.
Всмоктування метформіну після перорального застосування має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна. При стандартних дозах та схемах застосування метформіну стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 год та, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. С_max у плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.
Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість всмоктуваного метформіну, що підтверджується зниженням значення С_max у плазмі крові приблизно на 40%, зниженням значення AUC приблизно на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні пікової плазмової концентрації (T_max) після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних показників не встановлена.
Розподіл. Ситагліптин. Середній V_d в рівноважному стані після одноразового в/в введення 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить близько 198 л. Фракція ситагліптину, що зворотно зв’язується з білками плазми крові, відносно невелика (38%).
Метформін. Зв’язування метформіну з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. С_max у крові нижча, ніж мС_max у плазмі крові, і досягається приблизно за однаковий проміжок часу. Еритроцити, найімовірніше, являють собою другу камеру розподілу. Середній Vd коливається в діапазоні 63–276 л.
Метаболізм. Ситагліптин. Близько 79% ситагліптину виводиться в незміненому стані із сечею, метаболічна трансформація препарату мінімальна.
Після введення [¹⁴С]-міченого ситагліптину внутрішньо близько 16% введеної радіоактивно міченої дози екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не роблять будь-якого внеску в плазмову ДПП-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях іn vіtro головним ферментом, що відповідає за обмежену метаболічну трансформацію ситагліптину, був визнаний ізофермент системи цитохрому CYP 3A4, окрім того, певну участь бере також ізофермент CYP 2C8. Дані іn vitro свідчать, що ситагліптин не пригнічує ізоферменти CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 і 2B6 та не індукує ізоферменти СYP 3А4 і СYP 1А2.
Метформін. Метформін виводиться в незміненому стані із сечею. Метаболітів у людському організмі не виявлено.
Виведення. Ситагліптин. Після прийому [¹⁴С]-міченого ситагліптину внутрішньо практично вся введена радіоактивно мічена доза виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13% — через кишечник і 87% — із сечею. Середній Т_½ ситагліптину при пероральному застосуванні 100 мг становить близько 12,4 год, нирковий кліренс — близько 350 мл/хв. Ситагліптин може накопичуватися в мінімальних кількостях і лише після багаторазового прийому.
Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), однак інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину. Ситагліптин не є субстратом OCT-2 або ОАТ-1 чи транспортерів РЕРТ1/2, не інгібує транспорт, опосередкований ОАТ3 або р-глікопротеїном. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину, тому, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну.
Метформін. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв; це означає що препарат виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування Т_½ становить близько 6,5 год. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого Т_½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу.
Ситагліптин. Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу подібна до такої у здорових добровольців.
Метформін. При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового й повторного прийомів метформіну у хворих на цукровий діабет 2-го типу та здорових добровольців однакові, кумуляції препарату при застосуванні в терапевтичних дозах не відбувається.
Пацієнти із порушенням функції нирок. Ситагліптин. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥30 до ≤45 мл/хв) відзначали збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно у 2 рази, а в пацієнтів з тяжкою (ШКФ <30 мл/хв) й термінальною стадією (на гемодіалізі) ниркової недостатності значення AUC зростало у 4 рази. Ситагліптин дуже помірно виводиться під час гемодіалізу (за сеанс гемодіалізу тривалістю 3–4 год, який починали через 4 год після застосування препарату, з організму виводилося близько 13,5% прийнятої дози ситагліптину).
Метформін. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок Т_½ препарату з плазми крові подовжується, а нирковий кліренс знижується (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнти з порушенням функції печінки. Ситагліптин. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (≤9 за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози ситагліптину не потрібна. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Чайлда — П’ю). Оскільки ситагліптин виводиться переважно нирками, не очікується впливу на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
Метформін. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну в пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися.
Пацієнти літнього віку. Не потрібно коригувати дозу препарату залежно від віку пацієнта. Вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У пацієнтів літнього віку (65–80 років) концентрація ситагліптину в плазмі крові приблизно на 19% вища за цей показник у більш молодих пацієнтів.