фармакодинаміка. Гепацеф Комбі є комбінацією сульбактаму натрію та цефоперазону натрію.
Сульбактам натрію є похідним основного пеніцилінового ядра. Він є незворотним інгібітором β-лактамази та застосовується тільки парентерально. За хімічною структурою це сульфон натрію пеніцилінату. Містить 92 мг натрію (4 мЕкв) на 1 г. Сульбактам — дуже легкорозчинний у воді кристалічний порошок майже білого кольору. Молекулярна маса становить 255,22.
Цефоперазон натрію — це напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління широкого спектру дії, що застосовується тільки парентерально. Містить 34 мг натрію (1,5 мЕкв) на 1 г. Цефоперазон — це легкорозчинний у воді кристалічний порошок білого кольору. Молекулярна маса становить 667,65.
Механізм дії. Антибактеріальним компонентом препарату Гепацеф Комбі є цефоперазон — цефалоспорин ІІІ покоління, що діє проти чутливих мікроорганізмів у стадії активної мультиплікації шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду клітинної стінки. Сульбактам не виявляє вираженої антибактеріальної активності, за винятком активності проти Neisseriaceae та Acinetobacter. Однак біохімічні дослідження на безклітинних бактеріальних системах показали, що сульбактам є незворотним інгібітором найважливіших β-лактамаз, що продукуються мікроорганізмами, резистентними до β-лактамних антибіотиків.
Потенціал сульбактаму щодо запобігання деструкції пеніцилінів та цефалоспоринів резистентними мікроорганізмами був підтверджений у ході досліджень цілісних мікроорганізмів з використанням резистентних штамів, під час яких сульбактам продемонстрував виражений синергізм з пеніцилінами та цефалоспоринами. Оскільки сульбактам також зв’язується з деякими пеніцилінзв’язувальними білками, часто чутливі штами стають вразливішими до дії препарату Гепацеф Комбі, ніж до дії одного цефоперазону.
Комбінація сульбактаму та цефоперазону є активною проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефоперазону. Крім того, виявлено синергізм дії (зниження мінімальних концентрацій комбінації, що пригнічують мікроорганізми приблизно в 4 рази порівняно з такими концентраціями для кожного компонента окремо) проти різних мікроорганізмів з найбільш вираженою дією проти таких мікроорганізмів: Haemophilus influenzae, види Bacteroides, види Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Гепацеф Комбі виявляє активність in vitro щодо широкого спектру клінічно значущих мікроорганізмів.
Грампозитивні мікроорганізми:
– Staphylococcus aureus (штами, що продукують або не продукують пеніциліназу);
– Staphylococcus epidermidis;
– Streptococcus pneumoniae (попередня назва Diplococcus pneumoniaе);
– Streptococcus pyogenes (β-гемолітичні стрептококи групи А);
– Streptococcus agalactiae (β-гемолітичні стрептококи групи В);
– більшість інших штамів β-гемолітичних стрептококів;
– багато штамів Streptococcus faecalis (ентерокок).
Грамнегативні мікроорганізми:
– Escherichia coli;
– види Klebsiella;
– види Enterobacter;
– види Citrobacter;
– Haemophilus influenzae;
– Proteus mirabilis;
– Proteus vulgaris;
– Morganella morganii (попередня назва Proteus morganii);
– Providencia rettgeri (попередня назва Proteus rettgeri);
– види Providencia;
– види Serratia (включаючи S. marcescens);
– види Salmonella та Shigella;
– Pseudomonas aeruginosa та деякі інші види Pseudomonas;
– Acinetobacter calcoaceticus;
– Neisseria gonorrhoeae;
– Neisseria meningitidis;
– Bordetella pertussis;
– Yersinia enterocolitica.
Анаеробні мікроорганізми:
– грамнегативні бацили (включаючи Bacteroides fragilis, інші види Bacteroides та види Fusobacterium);
– грампозитивні та грамнегативні коки (включаючи види Peptococcus, Peptostreptococcus та Veillonella);
– грампозитивні бацили (включаючи види Clostridium, Eubacterium та Lactobacillus).
Встановлено такий діапазон чутливості до препарату Гепацеф Комбі.
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) (мкг/мл, як концентрації цефоперазону):

Чутливі	≤16
Проміжні	17–63
Резистентні	≥64

Розміри диска зони чутливості (мм, тест Кірбі — Бауера):

Чутливі	≥21
Проміжні	16–20
Резистентні	≤15

Для визначення МІК можна застосовувати серійні розведення препарату Гепацеф Комбі за допомогою методу розведення в агарі або бульйоні. Рекомендовано застосування тесту чутливості диска, що містить 30 мкг сульбактаму та 75 мкг цефоперазону. Лабораторна відповідь «чутливий» означає, що терапія препаратом Гепацеф Комбі, імовірно, буде ефективно впливати на мікроорганізм — збудник інфекції, а відповідь «резистентний» означає, що такий ефективний вплив є малоймовірним. Відповідь «проміжний» означає, що мікроорганізм може бути чутливим до препарату Гепацеф Комбі при застосуванні останнього у вищих дозах або якщо інфекція розвинулася у тих тканинах чи рідинах організму, де досягаються високі концентрації антибіотика.
Рекомендовані ліміти контролю якості для дисків чутливості до сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг:

Контрольний штам	Розмір зони, мм
Види Acinetobacter ATCC 43498	26–32
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	22–28
Escherichia coli ATCC 25922	27–33
Staphylоcoccus aureus ATCC 25923	23–30

Фармакокінетика
_{Розподіл}. Середні значення C_max сульбактаму та цефоперазону після в/в введення протягом 5 хв разової дози 2 г (у співвідношенні 1:1) препарату Гепацеф Комбі (1 г сульбактаму + 1 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 130 та 236,8 мкг/мл відповідно. Це свідчить про більший об’єм розподілу сульбактаму (Vd = 18,0–27,6 л) порівняно з розподілом цефоперазону (Vd = 10,2–11,3 л).
Середні значення C_max сульбактаму та цефоперазону після в/в введення протягом 15 хв разової дози 4,5 г (у співвідношенні 1:2) препарату Гепацеф Комбі (1,5 г сульбактаму + 3 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 88,3 та 416,1 мкг/мл відповідно.
C_max сульбактаму та цефоперазону в плазмі крові після першого в/м введення 1,5 г препарату Гепацеф Комбі (0,5 г сульбактаму + 1 г цефоперазону) у здорових добровольців становила 11 та 45,3 мкг/мл і 29,9 та 58,4 мкг/мл відповідно після введення 7-ї дози при застосуванні препарату кожні 12 год.
Виведення. При застосуванні препарату Гепацеф Комбі близько 84% дози сульбактаму та 25% дози цефоперазону виділяється нирками. Більшість дози цефоперазону, що залишилася, виводиться з жовчю. Після введення препарату Гепацеф Комбі середній Т_½ сульбактаму становить близько 1 год, а цефоперазону — 1,7 год. Концентрації в плазмі крові пропорційні до введеної дози. Ці дані відповідають раніше опублікованим результатам фармакокінетичного дослідження цих компонентів при їх окремому застосуванні.
Після в/м введення 1,5 г препарату Гепацеф Комбі (0,5 г сульбактаму і 1 г цефоперазону) C_max сульбактаму і цефоперазону в плазмі крові досягалися в період від 15 хв до 2 год після введення препарату. Середні значення C_max у плазмі крові становили 19 і 64,2 мкг/мл для сульбактаму та цефоперазону відповідно.
Після багаторазового введення препарату не повідомлялося про будь-які суттєві зміни у фармакокінетиці компонентів препарату Гепацеф Комбі та не виявлена їх кумуляція при застосуванні через кожні 8–12 год.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок різного ступеня тяжкості, яким вводили Гепацеф Комбі, загальний кліренс сульбактаму в організмі значною мірою корелював з визначеним кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нефункціонуючою ниркою Т_½ сульбактаму був значно довшим (у середньому 6,9 і 9,7 год, за даними різних досліджень). Застосування гемодіалізу значно змінює Т_½, загальний кліренс організму та об’єм розподілу сульбактаму. Не виявлено значущих відмінностей у фармакокінетиці цефоперазону у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку. Фармакокінетику препарату Гепацеф Комбі вивчали у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок та печінки. Обидва компоненти препарату, сульбактам і цефоперазон, мали довший Т_½, нижчий кліренс та більший об’єм розподілу порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Фармакокінетичні дані для сульбактаму добре корелюють зі ступенем порушення функції нирок, тоді як дані для цефоперазону добре корелюють зі ступенем порушення функції печінки.
Діти. Дослідження, що проводили за участю дітей, продемонстрували відсутність будь-яких істотних змін у фармакокінетиці компонентів препарату Гепацеф Комбі порівняно з даними для дорослих пацієнтів. У дітей середній Т_½ сульбактаму коливався від 0,91 до 1,42 год, а цефоперазону — від 1,44 до 1,88 год.
Сульбактам та цефоперазон добре розподіляються в різних тканинах та рідинах організму, включаючи жовч, жовчний міхур, шкіру, апендикс, фаллопієві труби, яєчники, матку та ін.
Немає доказів будь-якої фармакокінетичної взаємодії між сульбактамом і цефоперазоном при їх одночасному застосуванні у формі препарату Гепацеф Комбі.
Цефоперазон не заміщує білірубін у місцях зв’язування з протеїнами плазми крові.