Фармакодинаміка.

Рабепразол належить до класу антисекреторних сполук, заміщених бензимідазолів, не має антихолінергічних властивостей і не є антагоністом гістамінових Н₂-рецепторів, але пригнічує секрецію шлункової кислоти шляхом специфічного пригнічення ферменту Н⁺/К⁺-АТФ-ази на секреторній поверхні парієтальних клітин шлунка (кислотний або протонний насос). Ефект є дозозалежним і призводить до інгібування як базального, так і стимульованого виділення кислоти незалежно від подразника. Дослідження на тваринах показали, що після введення в організм рабепразол натрію швидко зникає як із плазми, так і зі слизової оболонки шлунка. Натрію рабепразол має слабколужні властивості, в усіх дозуваннях швидко абсорбується і концентрується у парієтальних клітинах. Натрію рабепразол перетворюється в активну сульфенамідну форму шляхом протонування і таким чином реагує з доступними залишками цистеїну протонної помпи.

Антисекреторна активність. Після перорального прийому 20 мг натрію рабепразолу антисекреторний ефект спостерігається через 1 годину і досягає максимуму через 2–4 години. Пригнічення базальної секреції та секреції кислоти, стимульованої їжею, через 23 години після прийому першої дози натрію рабепразолу становило 69 і 82% відповідно, а тривалість пригнічення досягала 48 годин. Пригнічувальний вплив рабепразолу дещо посилюється після повторного застосування 1 раз на добу, стабільне пригнічення секреції досягається через 3 дні. Після завершення прийому рабепразолу секреторна активність нормалізується протягом 2–3 днів.

Зниження кислотності шлунка, незалежно від будь-яких чинників, включаючи інгібітори протонної помпи (ІПП), такі як рабепразол, збільшує кількість бактерій у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Лікування ІПП може збільшувати ризик шлунково-кишкових інфекцій, таких як Salmonella, Campylobacter і Clostridium difficile.

Вплив на концентрацію гастрину у сироватці крові. Існують дані про застосування пацієнтам 10 або 20 мг рабепразолу натрію 1 раз на добу протягом 43 місяців. У перші 2–8 тижнів терапії концентрація гастрину у сироватці крові збільшувалась, що відображало пригнічення секреції кислоти. Концентрації гастрину поверталися до початкових рівнів, як правило, протягом 1–2 тижнів після припинення лікування.

Вивчення біоптатів дна та антрального відділу шлунка більш ніж у 500 пацієнтів, які отримували рабепразол або препарат порівняння протягом 8 тижнів, не виявило ніяких гістологічних змін ECL-клітин, ступеня гастриту, збільшення частоти атрофічного гастриту, метаплазії кишечнику або розповсюдження інфекції Н. pylori. При проведенні тривалого лікування більш ніж 250 пацієнтів протягом 36 місяців не було виявлено жодних істотних змін у результатах зазначених аналізів.

Інші ефекти. На даний час немає інформації щодо системних ефектів з боку центральної нервової системи (ЦНС), серцево-судинної і дихальної систем, спричинених прийомом рабепразолу. Пероральний прийом 20 мг рабепразолу натрію на добу протягом 2 тижнів не впливав на функцію щитовидної залози, метаболізм вуглеводів, а також на концентрації у крові паратиреоїдного гормону, кортизону, естрогену, тестостерону, пролактину, холецистокініну, секретину, глюкагону, фолікулостимулювального гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), реніну, альдостерону і соматотропного гормону.

Не очікується клінічно значущих взаємодій між рабепразолом і амоксициліном.

Рабепразол не чинить негативного впливу на рівні у плазмі крові амоксициліну і кларитроміцину при одночасному застосуванні з метою ерадикації інфекції H. pylori у верхньому відділі травного тракту.

Протягом лікування антисекреторними лікарськими засобами у відповідь на зниження секреції кислоти підвищується рівень сироваткового гастрину. Також через знижену шлункову кислотність підвищується рівень хлорогенової кислоти. Підвищений рівень хлорогенової кислоти може впливати на результати досліджень щодо виявлення нейроендокринних пухлин.

Наявні опубліковані дані свідчать про те, що інгібітори протонної помпи слід відміняти за 2 тижні — 5 днів до вимірювань рівня хлорогенової кислоти, щоб він встиг повернутися до референтних значень у разі підвищення під час лікавання ІПП.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абсорбція рабепразолу натрію розпочинається лише після того, як таблетка минає шлунок, через наявність у таблетці кислотостійкої кишковорозчинної оболонки. Рабепразол натрію швидко абсорбується з кишечнику. Пікова концентрація (С_mах) рабепразолу у плазмі досягається приблизно через 3,5 години після прийому дози 20 мг. С_mах у плазмі крові і площа під кривою (AUC) рабепразолу мають лінійний характер у діапазоні доз від 10 до 40 мг. Абсолютна біодоступність після перорального прийому 20 мг (порівняно з внутрішньовенним введенням) становить близько 52%, в основному — через метаболізм першого проходження. Крім того, біодоступність не збільшується при багаторазовому прийомі рабепразолу натрію. У здорових добровольців період напіввиведення (Т_½) з плазми крові становить приблизно 1 годину (від 0,7 до 1,5 години), а сумарний кліренс становить відповідно до оцінок 283±98 мл/хв. Клінічно значущої взаємодії з їжею не спостерігалося. Ні тип їжі, ні час доби застосування не впливають на абсорбцію рабепразолу натрію.

Розподіл. У людини ступінь зв’язування рабепразолу натрію з білками плазми становить близько 97%.

Метаболізм та екскреція. Як і інші представники класу ІПП, рабепразол метаболізується цитохромом Р450 (CYP450) печінкової системи метаболізму ліків. Дослідження in vitro з мікросомами печінки людини показали, що рабепразол метаболізується ізоензимами CYP450 (CYP2C19 і CYP3A4). При очікуваному рівні у плазмі крові людини рабепразол не індукує і не пригнічує CYP3A4. Однак висновки досліджень in vitro не можуть завжди бути екстрапольовані відносно ситуацій in vivo, ці результати показують, що взаємодії між рабепразолом і циклоспорином не очікується. У людини головними метаболітами, присутніми у плазмі крові, є тіоефір (М1) і карбонова кислота (М6), а другорядні метаболіти, присутні у низьких концентраціях, представлені сульфоном (М2), диметилтіоефіром (М4) і кон’югатом меркаптурової кислоти (М5). Незначну антисекреторну активність має тільки диметиловий метаболіт (МЗ), однак він не присутній у плазмі крові.

Після одноразового прийому 20 мг міченого ¹⁴С-рабепразолу натрію, незміненого рабепразолу у сечі виявлено не було. Приблизно 90% вказаної дози елімінувалося з сечею переважно у вигляді двох метаболітів: кон’югата меркаптурової кислоти (М5) і карбонової кислоти (М6), а також двох невідомих метаболітів. Залишок дози був виявлений у калі.

Стать. З поправкою на масу тіла і ріст суттєвих відмінностей у фармакокінетиці рабепразолу залежно від статі немає.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на підтримувальному гемодіалізі (CL_cr <5 мл/хв/1,73 м²), розподіл рабепразолу був дуже подібний до такого у здорових добровольців. AUC рабепразолу і С_mах у таких пацієнтів були приблизно на 35% знижені порівняно з такими у здорових добровольців. Середнє значення Т_½ становить 0,82 години у здорових добровольців, 0,95 години у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, і 3,6 години у постдіалізних хворих. Кліренс лікарського засобу у пацієнтів з нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, був приблизно вдвічі більшим, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність. Після прийому одноразової дози 20 мг рабепразолу натрію у пацієнтів з помірним хронічним ураженням печінки AUC збільшена вдвічі і спостерігалось 2–3 разове збільшення Т_½ порівняно з такими у здорових добровольців. Хоча після щоденного прийому препарату у дозі 20 мг протягом 7 днів AUC збільшилася лише у 1,5 раза, а значення С_mах у плазмі крові — 1,2 раза. Т_½ рабепразолу у пацієнтів з порушенням функції печінки становив 12,3 години порівняно з 2,1 години у здорових добровольців. Фармакодинамічна відповідь (рН-метрія шлункового соку) у двох групах пацієнтів була порівнянною.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку елімінація рабепразолу дещо знижена. Після 7 днів прийому рабепразолу натрію по 20 мг на добу в осіб літнього віку AUC була приблизно вдвічі більшою, С_mах збільшувалася на 60%, а Т_½ збільшувався на 30% порівняно з такими у молодих здорових добровольців. Однак слід відзначити відсутність ознак акумуляції рабепразолу.

Поліморфізм CYP2C19. Після прийому протягом 7 днів рабепразолу натрію у дозі 20 мг на добу, у пацієнтів, які мають сповільнений метаболізм CYP2C19, рівні AUC і Т_½ були вищі приблизно в 1,9 і 1,6 раза відповідно, порівняно з такими у пацієнтів зі швидким метаболізмом; у той же час С_mах збільшувалася лише на 40%.