Лікування метотрексатом необхідно проводити під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Лікування псоріазу та ревматоїдного артриту слід проводити лише під наглядом дерматолога та ревматолога.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів препарату. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів слід детально проінформувати щодо можливості ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.

Введення доз, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо з пригніченням функцій кісткового мозку.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи. Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно провести аналіз крові із визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час лікування метотрексатом (як мінімум 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців і кожні 3 місяці після цього) слід проводити такі дослідження: обстеження рота і горла для виявлення змін слизових оболонок, загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості лейкоцитів, визначення кількості тромбоцитів та гематокриту; аналіз сечі та дослідження ниркової функції; визначення активності ферментів печінки; рекомендується рентгенографія органів грудної клітки.

Пацієнти із плевральним випотом та асцитом повинні бути проліковані перед початком лікування для запобігання подовженню періоду напіввиведення метотрексату та розвитку токсичних явищ.

Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. У випадку виникнення тяжкої лейкопенії під час лікування метотрексатом можливий розвиток інфекційних захворювань. У таких випадках слід припинити терапію і провести симптоматичне антибактеріальне лікування. У випадку тяжкого ураження кісткового мозку може знадобитися переливання крові або тромбоцитарної маси. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може спричинити синдром лізису пухлини у хворих зі швидко зростаючими пухлинами. Для запобігання або зменшення проявів цього стану слід проводити відповідне симптоматичне лікування.

При лікуванні псоріазу рекомендується регулярно проводити такі дослідження: щомісяця − аналіз крові, кожні 1–3 місяці − дослідження печінкової та ниркової функцій. Зазвичай при терапії, спрямованій на лікування новоутворень, дослідження проводять частіше. На початку лікування чи при зміні дозування або впродовж періодів, коли збільшується ризик накопичення метотрексату в крові (наприклад, при зневодненні), слід проводити частіші медичні дослідження.

При застосуванні метотрексату за онкологічними показаннями особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. Ознаки фіброзу чи цирозу печінки вимагають припинення терапії. Необхідні подальші дослідження для визначення того, чи є серійні біохімічні тести печінки або тести на визначення вмісту пропептиду колагену ІІІ типу достатніми для своєчасного виявлення гепатотоксичного впливу. Подібні оцінки повинні бути диференційованими, із урахуванням відсутності або наявності факторів ризику у пацієнта, таких, наприклад, як зловживання у минулому алкоголем, стійке підвищення вмісту печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, наявність спадкових захворювань печінки у членів сім’ї, цукровий діабет, ожиріння та попереднє лікування гепатотоксичними лікарськими засобами або контакт із гепатотоксичними хімікатами, або тривала терапія із застосуванням метотрексату, або отримання сукупною дозою 1,5 г та більше. При стійкому збільшенні активності печінкових ферментів слід розглянути доцільність зменшення дози або скасування подальшої терапії. Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2–3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом. Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

При застосуванні метотрексату за неонкологічними показаннями лікування не слід розпочинати або його необхідно призупинити у разі стійких чи значних відхилень у результатах функціональних проб печінки, інших неінвазивних методів дослідження фіброзу печінки або результатах біопсії печінки. Повідомлялось про тимчасове підвищення рівнів трансаміназ у два або три рази вище верхньої межі норми у 13–20% пацієнтів. Тривале підвищення рівнів печінкових ферментів та/або зниження альбуміну у сироватці крові може свідчити про тяжку гепатотоксичність. У разі тривалого підвищення рівнів печінкових ферментів слід розглянути можливість зменшення дози препарату або відміни його застосування. Гістологічні зміни, фіброз і, в більш рідкісних випадках, цироз печінки можуть виникати без попередніх відхилень у результатах функціональних проб печінки. Спостерігалися випадки цирозу печінки у пацієнтів із нормальними рівнями трансаміназ. Тому, додатково до функціональних печінкових тестів, слід розглянути можливість застосування неінвазивних діагностичних методів для моніторингу стану печінки. Проведення біопсії печінки слід розглядати в індивідуальному порядку, враховуючи наявні у пацієнта супутні захворювання, медичний анамнез та ризики, пов’язані з біопсією. До факторів ризику гепатотоксичності належать зловживання алкоголем у минулому, тривале підвищення рівнів печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, спадкові захворювання печінки в родинному анамнезі, цукровий діабет, ожиріння, попереднє застосування гепатотоксичних препаратів або контакт із гепатотоксичними речовинами та тривале лікування метотрексатом. Під час лікування метотрексатом не слід застосовувати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби, крім випадків, коли це вкрай необхідно. Потрібно уникати вживання алкоголю. У пацієнтів, що проходять супутню терапію іншими гепатотоксичними препаратами, необхідно ретельно контролювати рівень печінкових ферментів. Особливої обережності слід дотримуватися хворим на інсулінозалежний цукровий діабет, оскільки під час лікування метотрексатом спостерігалися окремі випадки виникнення цирозу печінки без будь-якого підвищення рівнів трансаміназ.

З обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам із інфекційними захворюваннями, пептичними виразками, неспецифічними виразковими колітами, немовлятам та людям літнього віку.

Метотрексат може спричинити ураження нирок та розвиток ниркової недостатності. Рекомендовано регулярно перевіряти показники ниркової функції, зокрема алкаліни сечі, та вимірювати сироваткові рівні метотрексату. При нефротоксичності показане припинення лікування метотрексатом.

У випадках можливого порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку) дози метотрексату необхідно зменшувати. Це особливо стосується одночасного застосування лікарських засобів, які впливають на виведення метотрексату, викликають пошкодження нирок (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати), або засобів, які потенційно можуть призвести до порушень кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване підвищення лужності сечі і підвищення діурезу, особливо при застосуванні високодозової терапії.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок інтерстиціальної пневмонії та поодинокі випадки розвитку інтерстиціальних обструктивних захворювань легень. Легеневе захворювання, спричинене застосуванням метотрексату у дозах понад 7,5 мг на тиждень, може бути небезпечним на будь-якій стадії лікування. Такий стан не завжди піддається лікуванню. Симптоми легеневих захворювань або неспецифічного пневмоніту (задишка, кашель (особливо сухий і непродуктивний) та гарячка), що зустрічаються на тлі терапії метотрексатом, часто супроводжуються еозинофілією і можуть бути ознаками потенційно тяжкого ураження й вимагати припинення лікування та проведення ретельного обстеження пацієнта (включаючи рентген грудної клітки), щоб виключити інфекцію. На ці симптоми потрібно звертати увагу під час кожного візиту пацієнта. При лікуванні пневмонітів, спричинених застосуванням метотрексату, одразу ж після негайного припинення терапії може знадобитися лікування кортикостероїдами. У випадку токсичного впливу на легені поновлення терапії із застосуванням метотрексату протипоказане.

Крім того, повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов’язана з васкулітом і іншою коморбідною патологією. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.

Діарея та виразкові стоматити вимагають припинення терапії з огляду на ризик виникнення геморагічних ентеритів та летального наслідку пацієнта від кишкової перфорації.

Для пацієнтів, які проходять тривалу терапію (наприклад пацієнти із псоріазом), немає канцерогенних факторів. Дані про канцерогенні впливи на пацієнтів, які лікуються метотрексатом від ревматичного артриту, обмежені.

Після застосування метотрексату можуть з’являтися променевий дерматит та сонячні опіки. Псоріатичні ураження можуть посилюватися при сукупному впливі УФ опромінення. У зв’язку з ризиком розвитку реакцій фототоксичності пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію.

Зафіксовано випадки розвитку злоякісних лімфом у пацієнтів, які отримували низькі дози метотрексату. Іноді вони зникали після відміни метотрексату без необхідності застосування цитотоксичних препаратів. У таких випадках слід спочатку припинити лікування метотрексатом. При відсутності ремісії розпочинають належну терапію.

Супутнє застосування антагоністів фолатів (наприклад, триметоприм/сульфаметоксазол) викликає у поодиноких випадках гостру панцитопенію.

При застосуванні препарату одночасно з променевою терапією може підвищуватися ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.

У дітей, які отримують метотрексат, рекомендується періодично проводити спеціальні тести на визначення пізнавальних здібностей для виявлення на ранній стадії когнітивних розладів.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Вакцинація може виявитись неефективною, якщо проводиться під час терапії метотрексатом. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами. У пацієнтів, які проходять терапію метотрексатом, зафіксовано випадки розвитку генералізованих інфекцій після вакцинації проти віспи.

У випадку блювання, діареї або стоматиту, що можуть призвести до зневоднення, слід відмінити терапію метотрексатом до нормалізації стану пацієнта.

У пацієнтів з існуючим порушенням кровотворення препарат слід застосовувати з обережністю або взагалі не застосовувати. При лікуванні псоріазу необхідно негайно припинити застосування метотрексату у випадку суттєвого зниження кількості формених елементів крові. Терапію метотрексатом у пацієнтів з новоутвореннями можна продовжувати тільки якщо потенційна користь переважає можливий ризик розвитку тяжкої мієлосупресії. Мієлосупресія також може відзначатися після інтратекального введення метотрексату. Пацієнти з глибокою гранулоцитопенією та пропасницею вимагають негайного обстеження та зазвичай парентерального застосування антибіотиків широкого спектра дії.

При лікуванні псоріазу застосування метотрексату слід обмежити тяжким інвалідизуючим псоріазом, що важко піддається лікуванню, у разі недостатньої ефективності інших видів терапії та тільки у випадках встановлення діагнозу методом біопсії та/або після консультації дерматолога.

Вітамінні препарати або інші засоби, які містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Повідомляли про виникнення енцефалопатії/лейкоенцефалопатії при застосуванні метотрексату онкологічним пацієнтам, і їх виникнення не може бути виключено при застосуванні метотрексату неонкологічним пацієнтам. Повідомляли про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які отримували метотрексат, переважно у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами. ПМЛ може призвести до летального наслідку і її слід враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів із імуносупресією і неврологічними симптомами, що вперше з’явилися або погіршуються.

Високодозова терапія. Під час лікування високими дозами слід одночасно призначати фолінову кислоту. Сироваткові концентрації метотрексату є належним індикатором того, як довго слід продовжувати лікування фоліновою кислотою. Через 48 годин після початку інфузії метотрексату слід провести оцінку залишкових рівнів метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату становить < 0,5 мкмоль/л, додатковий прийом фолінової кислоти не є необхідним.

Фертильність. Повідомляли, що метотрексат може викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час і протягом деякого часу після лікування. Також метотрексат може порушувати фертильність, впливаючи на сперматогенез і оогенез в період його застосування. Ці ефекти виявляються оборотними після припинення терапії.

Тератогенність. Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, аборти та вроджені аномалії у людини. Тому необхідно проінформувати жінок репродуктивного віку щодо можливого впливу на репродуктивну здатність, втрату вагітності та вроджені вади (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). При застосуванні метотрексату за неонкологічними показаннями перед початком лікування необхідно підтвердити відсутність вагітності. При лікуванні статевозрілих жінок необхідно застосовувати ефективні контрацептивні засоби у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування метотрексатом.