Амброксол 30 (діюча речовина амброксолу гідрохлорид) ― муколітичний препарат, який широко застосовується при продуктивному кашлі для розрідження мокротиння. За хімічною будовою амброксолу гідрохлорид (C₁₃H₁₈Br₂N₂O) є активным N-дисметил-метаболітом бромгексину гідрохлориду (Gupta P.R., 2010); 4-[(2-аміно-3,5-дибромфеніл) метиламіно]циклогексан-1-ол (у вигляді гідрохлориду). Він підвищує ефективність кашлю завдяки своїм мукокінетичним властивостям та стимулюванню секреції сурфактанта (Scaglione F., Petrini O., 2019). Із 1973 р. амброксол застосовується (Gupta P.R., 2010) при дуже широкому спектрі захворювань дихальних шляхів.

Більше ніж муколітик

Захворюваність дихальних шляхів уражує велику кількість людей у всьому світі: наприклад у Європейському Союзі (ЄС) 7% випадків госпіталізації пов’язані із респіраторними захворюваннями, які у структурі загальної смертності є причиною близько 12% летальних випадків (Scaglione F., Petrini O., 2019).
Гострий кашель, зумовлений грипом та ГРВІ, є однією з найбільш розповсюджених скарг, що спонукає пацієнта звернутися до лікаря загальної практики. Гострий кашель при ГРВІ, як правило, непродуктивний або з невеликою кількістю мокротиння, минає через 2–3 тиж. У деяких же випадках кашель під час ГРВІ може бути продуктивним, з рясним мокротинням, домішками гною. Особливо це характерно для осіб похилого віку, дітей та пацієнтів із хронічними захворюваннями дихальних шляхів. У такому випадку раннє призначення мукоактивних препаратів може попередити розвиток затяжного підгострого кашлю. Амброксол може бути препаратом вибору завдяки тому, що не лише полегшує виділення мокротиння, але й має протизапальні та антиоксидантні властивості. Важливими аспектами в механізмі дії амброксолу є стимуляція утворення сурфактанта, покращення реологічних властивостей слизу бронхів, а також противірусна дія (Klyachkina I.L., 2015). Остання, вірогідно, реалізується за рахунок утворення не лише сурфактанта, але й імуноглобулінів A і G. У експериментах на мишах, заражених вірусом грипу, амброксол сприяв підвищенню їх виживаності (Yang B. et al., 2002).
Завдяки секретолітичному, антиоксидантному та анестезувальному ефектам препарат є ефективним не лише в лікуванні гострих станів, але і в профілактиці загострень хронічних захворювань верхніх дихальних шляхів, які характеризуються порушенням мукоциліарного транспорту та/або секреції слизу (Scaglione F., Petrini O., 2019).
Відкриття ж його здатності стимулювати утворення сурфактанта, а також протизапальних властивостей призвело до відродження інтересу до цього лікарського засобу. Особливо це проявляється в терапії захворювань, що важко піддаються лікуванню: ХОЗЛ, при якому недостатність сурфактанта та застій мокротиння призводять до персистенції запального процесу (Gupta P.R., 2010).
Протизапальна та антиоксидантна дія амброксолу реалізується за рахунок його здатності інгібувати продукцію супероксидних аніонів альвеолярними макрофагами, зменшити викид цитокінів, пригнічувати гістотоксичність нейтрофілів (Weiser T., 2008).
Амброксол сприяє збільшенню об’єму альвеолоцитів II типу. У дослідженнях, проведених із міченими ізотопами, було встановлено, що він збільшує поглинання цими клітинами таких попередників сурфактанта, як холін, гліцерол, пальмітат (пальмітинова кислота) та подальше утворення альвеолярного фосфатидилхоліну, а також збільшення вмісту ламілярних тілець. Усі ці процеси свідчать про те, що амброксол стимулює утворення сурфактанта альвеолоцитами II типу. Непрямим свідченням цього також може бути той факт, що прийом амброксолу вагітними тваринами призводив до покращення функції легень у недоношеного плода (Gupta P.R., 2010).
Амброксол уже декілька десятиліть застосовується в лікуванні бронхопульмональної патології у дітей (Berni M. et al., 1983).
У одному з досліджень порівнювали переносимість та клінічну ефективність амброксолу та ацетилхоліну у дітей із спастичним бронхітом. У результаті було відмічено, що у дітей, які приймали амброксол, полегшення відходження мокротиння, зниження інтенсивності кашлю та задишки наставало швидше, ніж у групі ацетилцистеїну (Baldini G. et al., 1989).
У інших же клінічних дослідженнях було встановлено, що амброксол знижує частоту загострень, зменшує кількість днів непрацездатності та госпіталізації у пацієнтів із хронічними захворюваннями дихальних шляхів, у тому числі ХОЗЛ та БА у курців (Gupta P.R., 2010).
У одному з досліджень порівнювали ефективність різноманітних форм випуску амброксолу (пастилки, капсули з пролонгованим вивільненням, сироп та сироп для дітей). 965 пацієнтів із гострим бронхітом було запропоновано заповнити короткі анкети. Останні включали такі питання, як час початку полегшення гострого кашлю, тривалість лікування, та являли собою модифіковану шкалу тяжкості гострого бронхіту. Дані щодо дітей, які приймали сироп, були заповнені їхніми батьками. Після обробки отриманих даних було зафіксовано, що всі форми випуску амброксолу зумовлюють хорошу переносимість, деякі переваги продемонстрував педіатричний сироп. Можливо, більш швидке настання полегшення при його застосуванні пояснюється швидшим всмоктуванням та більшою вираженістю місцевоанестезувальної дії завдяки негайному вивільненню діючої речовини (Kardos P. et al., 2018).
У Німеччині ж було проведено дослідження (n=2707) з метою оцінити переносимість амброксолу у формі сиропу пацієнтами та їх прихильності до лікування. У результаті було зареєстровано 81 повідомлення щодо побічних ефектів (у тому числі 53 — з боку ШКТ, 9 — з боку шкіри), усі вони були легкого ступеня. При цьому 97% учасників оцінили безпеку як «дуже хорошу» (51%) або «хорошу» (46%). У цілому пацієнти дотримувалися показань до застосування та рекомендованих доз, при цьому лише 0,7% пацієнтів приймали максимальну добову дозу препарату. 92% пацієнтів оцінили ефективність препарату як «дуже хорошу» (29%) або «хорошу» (63%), та 89% були готові знову його купити. Таким чином, отримані дані підтверджують безпеку та ефективність даного препарату при гострому бронхіті та високу прихильність пацієнтів до лікування (Schulz M. et al., 2006).
Встановлено, що у євстахієвій трубі міститься сурфактантоподібна речовина, а зміни її властивостей можуть бути причиною розвитку патології середнього вуха. Таким чином, у подвійному сліпому дослідженні (n=435) були підтверджені ефективність та доцільність терапії амброксолом у дорослих та дітей із секреторним отитом (Passàli D., Zavattini G., 1987).
Амброксол може призначатися у якості ад’юванту до протимікробних препаратів (Plomer M., de Zeeuw J., 2017). При призначенні одночасно з амоксициліном, ампіциліном, еритроміцином він підвищує концентрацію останніх у легенях (Scaglione F., Petrini O., 2019).

Потенційні сфери застосування амброксолу

Останнім часом однією з причин тяжкого перебігу основного захворювання та летального наслідку є розвиток грибкових інфекцій. При цьому щорічне збільшення кількості випадків грибкового сепсису у США — >200%. На теперішній час доступно декілька типів протигрибкових лікарських засобів. Серед них флуконазол, представник групи азолів, є препаратом, що застосовується найбільш часто для лікування інфекцій, спричинених C. albicans, через його високу біодоступність та низьку токсичність. Однак широке та часте застосування флуконазолу призвело до розвитку генетичної набутої лікарської стійкості у C. albicans.
Комбіноване лікування флуконазолом з непротигрибковими препаратами стало одним із найбільш успішних підходів у боротьбі з резистентністю (Liu et al., 2014, 2016; Gu et al., 2016).
У дослідженні in vitro та in vivo було виявлено, що комбінація флуконазолу та амброксолу виявляла синергічний ефект стосовно стійких до флуконазолу C. albicans. Окрім того, ця комбінація також виявляла синергічний ефект проти стійких біоплівок C. albicans на різних стадіях. При пошуку механізму дії цієї комбінації препаратів було встановлено, що амброксол може збільшити всмоктування та зменшити відтік флуконазолу із грибкової клітини, відповідно, підвищується внутрішньоклітинна концентрація флуконазолу без підвищення його дози. Таким чином, у результаті дослідження було зафіксовано, що амброксол можна застосовувати у поєднанні із флуконазолом для подолання лікарської стійкості C. albicans (Li X. et al., 2017).
Анальгезивні властивості амброксолу знайшли своє застосування у лікуванні ангіни та фарингіту.
Нейропатичний біль є розповсюдженим та водночас цей стан важко піддається лікуванню. Дослідження потенційних препаратів для полегшення нейропатичного болю продовжуються. Завдяки тому, що амброксол виявляє місцевий анестезувальний ефект, на нього звернули увагу як на потенційний препарат для терапії нейропатичного болю. Було встановлено, що у дослідженні на гризунах він ефективно зменшує вираженість симптомів як нейропатичного болю, так і болю, зумовленого запаленням (Weiser T., 2008). Було висловлено припущення, що анальгезивні властивості амброксолу пояснюються блокадою ним Na⁺-каналів периферичних нейронів (Leffler A. et al., 2010). Порівняно з місцевими анестетиками амброксол виявився дуже потужним блокатором потенціалзалежних Na⁺-каналів, блокуючи ці канали приблизно у 40 разів сильніше, ніж лідокаїн. Більше того, Na⁺-канал підтипу Nav 1.8, котрий переважно експресується у ноцицептивних нейронах С-волокон, блокується більш значно порівняно з іншими підтипами каналу. Оскільки токсичність речовин виражена незначно, застосування амброксолу у якості препарату для місцевого застосування може розглядатися як потенційна терапія нейропатичного болю. Існує перший успішний досвід такої терапії (Kern K. U., Weiser T., 2015). У результаті детального вивчення механізму знеболювальної дії амброксолу було встановлено, що він також чинить гальмівний вплив на Са²⁺-канали. При цьому у загальноприйнятих для лікування захворювань дихальних шляхів дозах амброксол або не проникає через ГЕБ, або його концентрація у головному мозку недостатня для впливу на ЦНС. Це означає, що знеболювальна дія амброксолу пояснюється саме його здатністю ініціювати блокаду Na⁺— та Са ²⁺ іонних каналів у периферичних нейронах (Weiser T., 2008).
Одним із провідних генетичних факторів розвитку хвороби Паркінсона є вада гену β-глюкоцереброзидази (GCase; GBA1). Амброксол ― фармакологічний шаперон для GCase, який здатен підвищувати рівень GCase. Тому його можна розглядати як препарат, який бере участь у модифікації самого захворювання та, як наслідок цього, у його терапії. Фармакологічний шаперон ― це молекула, здатна стабілізувати, відновлювати структуру дефектних білків. Дослідження у цій сфері продовжуються (Silveira C.R.A. еt al., 2019).

Висновки

Амброксол, що входить до складу препарату Амброксол 30, існує на фармацевтичному ринку вже близько 50 років, із моменту його введення у клінічну практику у 70-х роках ХХ ст. (Scaglione F., Petrini O., 2019). На сьогодні лікарський засіб все ще є актуальним (Gupta P.R., 2010). У той же час дослідження його властивостей та механізмів дії продовжуються. Амброксол 30 широко застосовується для лікування хронічного бронхіту, БА, спастичного бронхіту, бронхоектатичної хвороби та бронхолегеневих ускладнень після операції на органах грудної клітки. Існують дані щодо застосування амброксолу у комплексній терапії ангіни, фарингіту та середнього отиту. Ефективність та безпека амброксолу у лікуванні різноманітних гострих та хронічних запальних захворювань верхніх та нижніх дихальних шляхів були підтверджені у великій кількості клінічних досліджень. Перевагою застосування Амброксолу 30 у формі сиропу є швидкий розвиток ефекту за рахунок високої швидкості всмоктування діючої речовини із ШКТ, окрім того, сироп показаний до застосування у пацієнтів, які мають проблеми з ковтанням таблеток та капсул.