Обмеження у пошуках кращих вакцин проти COVID-19: вплив впровадження вакцин першого покоління, що вже існують

«Ситуація змінюється. Як тільки з’являється доступна вакцина, плацебо-контрольоване дослідження більш не є етичним або прийнятним», — говорить Скотт Гальперін (Scott Halperin), директор Канадського центру вакцинології при Університеті Далхаузі (Canadian Centre for Vaccinology at Dalhousie University), який очолює випробування 2 вакцин проти COVID-19 за участю людей.

Аналітики очікують, що вакцини першого покоління будуть широко доступні в найближчі 6–12 міс у більшості країн з високим рівнем доходів і в деяких країнах світу, що розвиваються. Тому виробники вакцин наступного покоління розглядають способи отримання доказів ефективності своїх продуктів без порівняння з плацебо.

«Вікно закривається», — зазначив імунолог Робін Шатток (Robin Shattock) з Імперського коледжу Лондона (Imperial College London), де також розробляється вакцина проти COVID-19, яка знаходиться на І етапі тестування за участю людей у 4 центрах на півдні Англії.

На сьогодні близько 60 вакцин-кандидатів проходять випробування на людях, а ще більше 170 знаходяться на різних стадіях доклінічної оцінки (рисунок). Деякі з них створені на основі генетичних технологій і при введенні допомагають виробляти в організмі білки коронавірусу, які запускають роботу імунітету. Також вакцини можуть включати білки коронавірусу, інактивовані форми вірусу або інші типи вірусів, модифіковані для передачі генетичних інструкцій зі створення білків коронавірусу.

Рисунок

Вакцини проти COVID-19 нового покоління, що знаходяться на стадії розробки

*РНК-вакцина від «Pfizer» та «BioNTech», вакцина першого покоління, включена до цього переліку, оскільки підприємство наразі здійснює набір для дослідження в Китаї.

Проблеми з набором учасників клінічних досліджень

Уже зараз масове впровадження вакцин проти COVID-19 серед певних груп населення починає впливати на набір учасників клінічних досліджень. Наприклад, «Novavax», компанія з виробництва вакцин в Гейтерсберзі, США, проводить дослідження вакцини проти COVID-19, в якій використовуються очищені вірусні білки, що є загальновизнаним підходом, який надає потенційні переваги з точки зору безпеки.

Такі вакцини також можна зберігати в холодильниках, що дозволяє розподіляти їх за допомогою стандартних каналів ланцюга постачання вакцин. Однак керівник відділу досліджень і розробок компанії «Novavax» Грегорі Гленн (Gre­gory Glenn) відзначає, що в дослідженні за участю 30 тис. осіб, розпочатого «Novavax» наприкінці минулого місяця, медичні працівники, які є однією з основних цілей попередніх досліджень ефективності вакцин проти COVID-19 (у зв’язку з наявністю у них підвищеного ризику інфікування), більше не є найпопулярнішими учасниками. Це пов’язано з тим, що медичні працівники входять до пріоритетної групи населення і вже зараз активно імунізуються вакцинами першого покоління.

Стати учасниками клінічних досліджень також буде важче людям літнього віку або особам із супутніми захворюваннями — 2 групам населення, які мають особливу потребу у вакцинах, враховуючи їх схильність до серйозних ускладнень COVID-19.

«Виведення цих груп з числа потенційних учасників випробування неминуче ускладнить набір», — підкресли К. Мері Хілі (C. Mary Healy), фахівець з інфекційних захворювань з Медичного коледжу Бейлора (Baylor College of Medicine), яка залучена до дослідження «Novavax».

Дизайнери досліджень розробили кілька обхідних шляхів, щоб стимулювати участь. Наприклад, у деяких плацебо-контрольованих дослідженнях на 1 людину, що отримує плацебо, припадає 2 людини, яким вводять активну вакцину-кандидат (замість звичайного рівного розподілу).

Такий підхід дозволяє компаніям збирати більше інформації про безпеку вакцин-кандидатів. Це пов’язано з тим, що більша кількість учасників отримують активну дозу і можуть відчувати побічні реакції. Як додатковий бонус, майбутні учасники дослідження охочіше ризикують, коли мають 2 з 3 шансів, що вони отримають активну вакцину-кандидат.

Інший обхідний шлях — це дослідження, в якому не використовують плацебо, а замість цього вакцину-кандидат порівнюють з уже затвердженою вакциною. Французький виробник вакцин «Sanofi Pasteur» і його британський партнер «GlaxoSmithKline» працюють над вакциною на основі білка, подібною до вакцини «Novavax», і наразі вони планують дослідження з таким дизайном.

Однак, згідно з неопублікованими підрахунками групи біостатистики програми уряду США із вакцинації «Operation Warp Speed», процес доведення того, що експериментальна вакцина істотно не поступається тій, яка є ефективною на 95%, як правило, вимагає більш тривалих та масштабних досліджень, ніж того вимагають плацебо-контрольовані випробування.

«Вони повинні бути настільки великими, що навряд чи будуть практичними», — наголосив Пітер Сміт (Peter Smith), епідеміолог Лондонської школи гігієни і тропічної медицини (London School of Hygiene and Tropical Medicine), Великобританія.

Непрямі показники захисту від COVID-19

Існує й інший варіант — виміряти ефективність вакцини за допомогою імунних маркерів, які виробляються в крові людини після щеплення. Наприклад, певний рівень антитіл може бути контрольним маркером (корелятом захисту) того, чи настроєна імунна система людини на знищення вхідних коронавірусів.

Нові вакцини проти грипу, сказу і багатьох інших інфекційних захворювань вже проходять оцінку з використанням цих корелятів захисту, і це усуває необхідність у використанні плацебо. Проблема розробників вакцини проти COVID-19 полягає в тому, що, на відміну від багатьох інших інфекційних захворювань, досі незрозуміло, який тип імунної відповіді є надійним показником індукованого вакциною захисту від нового коронавірусу.

«Випробування на сьогодні свідчать про те, що рівні антитіл, які називають імуноглобуліном G (IgG), можуть служити цим непрямим індикатором захисту, але докази є лише опосередкованими», — зазначив Ден Баруш (Dan Barouch), вірусолог з Медичного центру «Beth Israel Deaconess» в Бостоні, США.

Щоб підтвердити, що IgG є корелятом захисту, вченим необхідно вивчити показники людей, які отримали вакцину від COVID-19, але все одно захворіли — розвивається так звана проривна інфекція (breakthrough infections). Якщо рівень IgG в крові цих людей зменшиться нижче порогового значення, встановленого у людей, для яких вакцини працювали, це може допомогти вченим визначити кількість антитіл, яка необхідна для того, щоб будь-яка нова вакцина була визнана ефективною.

Спірне питання

Ще одним ускладненням є те, що більшість великих випробувань вакцин розроблено для того, щоб перевірити, чи не з’являються в учасників симптоми COVID-19, а не щоб з’ясувати, чи інфіковані вони новим коронавірусом. Але якщо вакцини мають зупинити поширення вірусу, розробникам потрібно мати імунний корелят, який вказує на те, що людина захищена від інфекції, а не тільки від її симптомів.

«Це те, що активно досліджується, але лише шляхом періодичних вимірювань, які можуть пропустити інфекції», — зауважив Холлі Джейнс (Holly Janes), біостатист з Онкологічного дослідницького центру Фреда Хатчінсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center) в Сіетлі, США.

Деякі дослідники виступають за навмисне зараження вакцинованих людей новим коронавірусом у рамках випробування «human challenge» і подальше ретельне відстеження швидкості зараження і біомаркерів, що його супроводжують.

Цей підхід, як і раніше, зазвичай включає використання плацебо, але для нього потрібно набагато менше добровольців, ніж для випробувань в умовах практичної роботи (field trials), і він дає результати набагато швидше. Випробування «human challenge» залишаються спірними — навіть неетичними, як кажуть деякі експерти.

«Але чисто на науковому рівні всі згодні з тим, що такі випробування — кращий спосіб отримати точні імунні кореляти», — зазначив Нір Еял (Nir Eyal), фахівець з біоетики з Університету Рутгерса (Rutgers University), США.

Регуляторні органи наразі працюють із вченими та виробниками вакцин, щоб визначити найкращий шлях розробки вакцин наступного покоління.

«Зараз ми знаходимося в такій цікавій зоні, де немає чітких вказівок», — підкреслив Роб Коул­ман (Rob Coleman), співзасновник і виконавчий директор компанії «Codagenix», що незабаром розпочне тестування за участю людей вакцини-кандидата проти COVID-19, що містить ослаблену форму коронавірусу.