TOPOTECANUM (ТОПОТЕКАН)

топотекан — антинеопластическое средство. Фармакодинамика. В основе противоопухолевой активности топотекана лежит угнетение топоизомеразы I, фермента, принимающего непосредственное участие в репликации ДНК, поскольку топоизомераза I уменьшает деформацию кручения, предшествующего процессу удвоения ДНК. Топотекан угнетает топоизомеразу I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, промежуточного звена каталитического механизма. Клеточным следствием угнетения топоизомеразы I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.
Фармакокинетика. При в/в введении топотекана путем 30-минутной в/в инфузии в дозе 0,5–1,5 мг/м2 на протяжении 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет около 2/3 печеночного кровотока. Полное очищение от сопутствующих веществ после 5 дней в/в введения топотекана составляет 71–76% применяемой дозы. Около 51% препарата в виде общего топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с калом общего топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана — около 1,5%. В общем доля N-десметилметаболита составляет в среднем <7% (4–9%) общего количества сопутствующих веществ, которые выводятся с мочой и калом. Топотекан-О-глюкуронид и десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют приблизительно ≤2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последующих дней) клиренс топотекана на 5-й день снижался по сравнению с 1-м днем (19,1 и 21 л/ч/м2 соответственно). Топотекан также имеет большой объем распределения — около 132 л, что приблизительно в 3 раза превышает общий объем воды в организме и относительно короткий T½ (2–3 ч). При применении препарата на протяжении 5 дней каких-либо изменений фармакокинетических параметров не отмечено. Значение AUC увеличивается пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой однородно. Менее 10% топотекана подвергается метаболизму. N-Десметилметаболит, имеющий подобную или более низкую активность, чем исходное вещество, выявляется в моче, плазме крови и кале. О-Глюкуронид и N-десметилтопотекан определяются в моче.
In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома Р450 — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A и цитозольные ферменты — дигидропиримидин или ксантиноксидазу.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс препарата снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. T½ топотекана увеличивается приблизительно на 30%, однако признаков изменения объема распределения не отмечено. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью снижается только на 10% по сравнению с таковым в контрольной группе.
Плазменный клиренс у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 41–60 мл/мин) снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Объем распределения уменьшается незначительно, таким образом T½ увеличивается на 14%. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается на 34% по сравнению с таковым в контрольной группе, объем распределения — на 25%, вследствие чего T½ увеличивается с 1,9 до 4,9 ч.
В популяционном исследовании не установлено существенной зависимости клиренса топотекана от возраста, массы тела, наличия асцита.
Фармакокинетику топотекана изучали у детей, получающих 24-часовую постоянную инфузию топотекана в дозе 2–7,5 мг/м2 площади поверхности тела или 72-часовую постоянную инфузию в дозе 0,75–1,95 мг/м2/сут. В обоих случаях клиренс был аналогичен таковому у взрослых при таких же режимах дозирования.
Плазменный клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти отличия обусловлены главным образом площадью поверхности тела.
Одновременное применение топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не оказывало существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Доклинические данные по безопасности
Исходя из механизма действия топотекана, он, как и другие цитотоксические препараты, обладает генотоксическим действием на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo.
Как и другие цитотоксические препараты, топотекан оказывает эмбриотоксическое действие на крыс (0,59 мг/м2/сут ) и кроликов (1,25 мг/м2/сут) в более низких дозах, чем в/в вводимые человеку (1,5 мг/м2/сут). Доза 0,59 мг/м2/сут была тератогенной для крыс (главным образом поражались глаза, мозг, череп и позвоночник).
Карциногенный потенциал топотекана не изучали.