TROPISETRONUM (ТРОПИСЕТРОН)


противорвотное средство с антисеротониновой активностью. Трописетрон является селективным конкурентным антагонистом 5-НТ3-рецепторов, одного из подклассов серотониновых рецепторов, расположенных на периферических нейронах и в ЦНС. Хирургическое вмешательство и лечение с применением эметогенных лекарственных средств, включая химиотерапевтические препараты, стимулирует высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-НТ) из энтерохромаффиноподобных клеток, находящихся в слизистой оболочке пищеварительного тракта, приводя к возбуждению соответствующих рецепторов с последующим раздражением рвотного центра ствола головного мозга, вызывая тем самым рвотный рефлекс и сопутствующую ему тошноту. Трописетрон селективно блокирует возбуждение пресинаптических 5-НТ3-рецепторов на периферических нейронах рефлекторной дуги, а также может оказывать прямое воздействие на 5-НТ3-рецепторы в ЦНС, опосредующие влияние блуждающего нерва на area postrema.
Продолжительность противорвотного действия трописетрона составляет 24 ч, что позволяет применять его 1 раз в сутки. Трописетрон предотвращает возникновение тошноты и рвоты, обусловленное приемом противоопухолевых химиотерапевтических препаратов, не вызывая побочных экстрапирамидных реакций. Препарат сохраняет эффективность при повторных курсах химиотерапии.
Трописетрон почти полностью (более 95%) всасывается в пищеварительном тракте. Период его полуабсорбции составляет в среднем около 20 мин. Cmax трописетрона в плазме крови достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. Биодоступность зависит от дозы и составляет около 60% после приема 5 мг и около 100% после приема 100 мг трописетрона. Связывание с белками плазмы крови (в частности с α1-гликопротеином) составляет около 71%, объем распределения — 400–600 л. У детей абсолютная биодоступность и T½ трописетрона аналогичны, но у детей в возрасте 3–6 лет и 7–15 лет объем распределения ниже — около 145 и 265 л соответственно.
Метаболизм трописетрона осуществляется путем гидроксилирования в 5; 6 или 7-м положениях индольного кольца с последующей конъюгацией с образованием глюкуронида или сульфата и выведением с мочой или желчью (соотношение содержания метаболитов в моче и кале составляет 5:1). Активность метаболитов трописетрона в отношении 5-НТ3-рецепторов значительно ниже, они не участвуют в реализации фармакологического действия трописетрона. Метаболизм трописетрона имеет связь с генетически детерминированным полиморфизмом метаболизма спартеина/дебризохина. Известно, что около 8% лиц европеоидной расы имеют низкий метаболизм спартеина/дебризохина.
При повторных назначениях трописетрона в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки, может произойти насыщение ферментной системы печени, участвующей в метаболизме трописетрона, что, возможно, приведет к дозозависимому повышению уровня трописетрона в плазме крови. Однако даже у лиц, в организме которых трописетрон метаболизируется плохо, применение его в таких дозах не вызывало повышения концентрации в плазме крови выше переносимых значений. Поэтому полагают, что в том случае, когда для предупреждения тошноты и рвоты во время противоопухолевой химиотерапии в течение 6 дней будут применять трописетрон в рекомендуемой дозе, составляющей 5 мг 1 раз в сутки, накопление трописетрона не будет иметь клинического значения.
У лиц, в организме которых трописетрон метаболизируется быстро, T½ (бета-фаза) составляет около 8 ч; у пациентов, в организме которых трописетрон метаболизируется медленно, этот показатель может увеличиваться до 45 ч. Величина Cmax, спад и объем распределения у таких пациентов не отличаются от соответствующих показателей у пациентов, в организме которых трописетрон метаболизируется быстро. У пациентов, в организме которых трописетрон метаболизируется медленно, доля неизмененного препарата, выводящегося с мочой, выше, чем у пациентов, в организме которых трописетрон метаболизируется быстро.