МЕТИЛФЕНИДАТ (METHYLPHENIDATUM) Действующее вещество

метилфенидата гидрохлорид (C₁₄H₁₉NO₂·HCl, молекулярная масса 269,8) представляет собой рацемическую смесь, состоящую из d- и l-трео энантиомеров. Считается, что l-энантиомер фармакологически неактивен.
Фармакодинамика. Метилфенидат является мягким стимулятором ЦНС — он действует как ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина, тем самым увеличивая присутствие этих нейротрансмиттеров во вненейронном пространстве и продлевая их действие в частности в префронтальной коре — участке мозга, который, как считается, играет заметную роль в патофизиологических механизмах синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Более низкие дозы, применяемые для лечения СДВГ, не обладают двигательно-активирующими эффектами, которые связаны с более высокими дозами, а снижают двигательную активность, импульсивность и улучшают когнитивные функции, в частности устойчивость внимания и рабочую память. Также было показано, что благоприятное влияние метилфенидата на поддержание внимания опосредовано активностью α₁-адренергических рецепторов.
Фармакокинетика. Абсорбция. После приема внутрь таблеток метилфенидата гидрохлорид быстро и почти полностью всасывается. После еды с высоким содержанием жира AUC повышается на 25% и C_max на 27%. Время достижения C_max меньше после употребления пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max: 2,5 ч) по сравнению с приемом натощак (медиана T_max: 3 ч).
Распределение. Связывание с белками плазмы крови низкое (10–33%). Объем распределения составляет 2,65±1,11 л/кг для d-метилфенидата и 1,80±0,91 л/кг для l-метилфенидата.
Системный клиренс составляет 0,40±0,12 л/ч/кг для d-метилфенидата и 0,73±0,28 л/ч/кг для l-метилфенидата.
Метаболизм. Метилфенидат быстро и активно метаболизируется в печени преимущественно путем деэтерификации карбоксиэстеразой CES1A1 до α-фенил-2-пиперидинуксусной кислоты, которая почти не обладает фармакологической активностью.
Выведение. После приема внутрь от 78% до 97% дозы выводится с мочой и от 1% до 3% с калом в виде метаболитов в течение 48–96 ч. Большая часть дозы (60–86%) выводится с мочой в виде α-фенил-2-пиперидинуксусной кислоты.

– СДВГ.
– Нарколепсия.

педиатрические пациенты в возрасте 6 лет и старше: начать с 5 мг перорально дважды в сутки (перед завтраком и обедом). Повышать дозу постепенно с шагом 5–10 мг в неделю. Суточная доза более 60 мг не рекомендуется.
Взрослые: средняя доза составляет 20–30 мг/сут. Перорально вводить в разделенных дозах 2 или 3 раза в сутки, предпочтительно за 30–45 мин до еды. Максимальная общая суточная доза составляет 60 мг. Пациенты, которые не могут спать, если лекарство принимается поздно днем, следует принять последнюю дозу до 18:00.
Фармакологическое лечение СДВГ может потребоваться в течение длительного периода времени. Следует периодически переоценивать долгосрочное применение и при необходимости корректировать дозу.
При парадоксальном ухудшении симптомов или других побочных реакциях следует снизить дозу или при необходимости прекратить прием.

повышенные тревожность и напряжение; возбуждение; синдром Туретта, в том числе в семейном анамнезе; глаукома; гипертиреоз; диагностированные сердечно-сосудистые заболевания, включая неконтролируемую АГ, стенокардию, артериальную окклюзионную болезнь, особенно коронарных артерий; сердечная недостаточность, гемодинамически значимые врожденные пороки сердца, кардиомиопатии, инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма и каналопатии (нарушения, обусловленные дисфункцией ионных каналов); лечение ингибиторами МАО, а также в течение не менее 14 дней после отмены ингибитора МАО (вероятность развития гипертонического криза); феохромоцитома; известная наркотическая зависимость или злоупотребление алкоголем; тяжелая депрессия, нервная анорексия, психотические симптомы или склонность к суициду; известная гиперчувствительность к метилфенидату или любому компоненту препарата.

инфекции и инвазии: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия; панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилаксию; буллезные состояния, сыпь, экзантема.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, замедление прибавки в массе тела, замедление роста при длительном применении у детей.
Психические расстройства: бессонница, тревожность, беспокойство, возбуждение, психоз (иногда со зрительными и тактильными нарушениями; галлюцинации), депрессивное настроение; аффективная лабильность, мания, дезориентация и нарушения либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тремор, дискинезия, включая хореоатетоидные движения, сонливость, судороги, нарушение мозгового кровообращения (включая васкулиты, кровоизлияние в мозг и нарушение мозгового кровообращения), серотониновый синдром в сочетании с серотонинергическими препаратами; мигрень.
Нарушения зрения: нечеткость зрения, проблемы со зрительной аккомодацией; диплопия, мидриаз.
Нарушения со стороны сердца: тахикардия, учащенное сердцебиение, повышение АД, аритмии, стенокардия; внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда, брадикардия, экстрасистолия.
Сосудистые нарушения: холодные конечности, феномен Рейно.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель; боль в глотке, одышка.
Желудочно-кишечные расстройства: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия; диарея, запор.
Гепатобилиарные нарушения: нарушение функции печени (от повышения активности трансаминаз до тяжелого повреждения печени).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз, зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит, выпадение волос на голове, многоформная эритема, тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, мышечные судороги, рабдомиолиз; миалгия, подергивание мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие нарушения: утомляемость, гипертермия.
Исследования: снижение массы тела (взрослые пациенты с СДВГ).

стимуляторы ЦНС, в частности препараты, содержащие метилфенидат, обладают высоким потенциалом злоупотребления и зависимости. Этот потенциал, вероятно, связан с эффектами более высоких доз метилфенидата, которые индуцируют экспрессию переносчика дофамина (DAT). В частности, повышенный уровень дофамина в ключевых участках головного мозга связан с усиливающими и вызывающими привыкание свойствами психостимуляторов, таких как метилфенидат, а также усиливает эффективность и действие других веществ, таких как амфетамины, — это делает пациентов с СДВГ более восприимчивыми к их эффектам, вызывающим привыкание.
Применение во время беременности и кормления грудью
Фертильность. Данные о влиянии метилфенидата на фертильность у человека отсутствуют.
Женщины детородного возраста: метилфенидат не следует назначать женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможные риски.
Беременность. Безопасность метилфенидата в период беременности не установлена (категория D). Данные когортного исследования примерно 3400 беременных, подвергшихся действию в I триместр, не указывают на повышенный риск общих врожденных дефектов. У женщин, получавших метилфенидат в I триместр беременности, наблюдалось небольшое повышение частоты пороков развития сердца по сравнению с женщинами, которые не подвергались действию препарата. Метилфенидат не следует назначать беременным, за исключением случаев, когда, по мнению врача, потенциальная польза превышает возможный риск.
Кормление грудью. Отчеты о клинических случаях показали, что метилфенидат проникал в грудное молоко, достигая соотношения в молоке и плазме крови примерно 2,5. По соображениям безопасности, матери, принимающие метилфенидат, должны воздерживаться от грудного вскармливания своих детей. Врач должен принять решение о том, следует ли воздерживаться от грудного вскармливания или воздерживаться от терапии метилфенидатом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

антигипертензивные препараты: метилфенидат может снижать эффективность препаратов, применяемых для лечения АГ.
Препараты, повышающие АД. Метилфенидат следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение препаратами, повышающими АД, ввиду риска развития тяжелой АГ.
Из-за возможного развития гипертонического криза метилфенидат противопоказан пациентам, получающим лечение (в настоящее время или в течение предыдущих 2 нед) неселективными необратимыми ингибиторами МАО.
Применение с анестетиками: риск внезапного повышения АД при хирургической операции. Если планируется оперативное вмешательство, метилфенидат не следует принимать в день операции.
Агонисты α₂-рецепторов центрального действия (например, клонидин): сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, включая внезапную смерть, при одновременном применении с клонидином, хотя причинно-следственная связь для этой комбинации не установлена.
Дофаминергические препараты. В качестве ингибитора обратного захвата дофамина метилфенидат может быть связан фармакодинамическими взаимодействиями при одновременном применении с прямыми и непрямыми агонистами дофамина (включая ДОФА и трициклические антидепрессанты), а также с антагонистами дофамина (нейролептиками, например галоперидолом). Одновременное применение метилфенидата с нейролептиками не рекомендуется вследствие противодействующих эффектов.
Серотонинергические препараты. Одновременное применение метилфенидата и серотонинергических препаратов не рекомендуется, поскольку это может привести к развитию серотонинового синдрома. Было показано, что метилфенидат увеличивает внеклеточное содержание серотонина и норадреналина и, возможно, обладает слабой активностью по связыванию переносчика серотонина.
Фармакокинетические взаимодействия. Метилфенидат не метаболизируется цитохромом Р450 до клинически значимой степени. Индукторы или ингибиторы цитохрома Р450 не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику метилфенидата. Напротив, d- и l-энантиомеры метилфенидата не ингибируют соответствующим образом in vitro цитохром P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A.
Совместное введение метилфенидата не увеличивало концентрацию дезипрамина, субстрата CYP 2D6 в плазме крови.
Сообщения о клинических случаях показали, что метилфенидат может ингибировать метаболизм кумариновых антикоагулянтов, противосудорожных средств (фенобарбитал, примидон, фенитоин), фенилбутазона и трициклических антидепрессантов (имипрамин, дезипрамин), но фармакокинетические взаимодействия не были подтверждены. При одновременном применении с метилфенидатом может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

симптомы и признаки острой передозировки, преимущественно вследствие чрезмерной стимуляции ЦНС и чрезмерного симпатомиметичного действия, могут включать: рвоту, возбуждение, тремор, гиперрефлексию, мышечные подергивания, судороги (может сопровождаться комой), эйфорию, спутанность сознания, приливы и нарушение сердечного ритма, АГ, мидриаз, сухость слизистых оболочек и рабдомиолиз.
Лечение состоит из соответствующих поддерживающих мероприятий и симптоматической терапии опасных для жизни явлений (например, гипертонический криз, сердечные аритмии, судороги).
Пациент должен быть защищен от членовредительства и внешних раздражителей, которые могут усилить уже существующую гиперстимуляцию. Если признаки и симптомы недостаточно выражены и пациент находится в сознании, дальнейшее всасывание может быть ограничено приемом активированного угля. В случаях выраженного возбуждения следует ввести в/в диазепам или галоперидол. АГ можно контролировать с помощью α-адреноблокаторов или в/в введения нитропруссида натрия.
Интенсивная терапия должна обеспечиваться для поддержания адекватного кровообращения и дыхательного обмена; процедуры наружного охлаждения могут потребоваться при гиперпирексии.
Эффективность перитонеального диализа или экстракорпорального гемодиализа при передозировке метилфенидата не установлена. Клинический опыт передозировки ограниченный. Пациенты, получившие дозы выше рекомендованных, должны находиться под тщательным наблюдением.
В случае передозировки, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, устранение таковой может быть достигнуто путем дополнительного перорального введения кальция и/или инфузии глюконата кальция.