GEMCITABINUM (ГЕМЦИТАБИН)

противоопухолевое средство группы антиметаболитов, структурный аналог пиримидина. Метаболизируется внутриклеточно с участием нуклеозидкиназы до активных дифосфат-(dFdCDP) и трифосфат-(dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено угнетением синтеза ДНК его активными метаболитами. После включения лекарственного средства в ДНК к синтезирующейся спирали ДНК присоединяется 1 дополнительный нуклеозид, после чего происходит полное угнетение ее синтеза и гибель клетки.
После однократного введения гемцитабина в дозе 1000 мг на 1 м2 поверхности тела 92–98% дозы выводится в течение 1 нед. С мочой выводится 99% гемцитабина и его неактивного урацилового метаболита 2�-дезокси-2�,2�-дифлуороуридина (dFdU), с калом — менее 1%. Гемцитабин практически не связывается с белками плазмы крови, в связи с чем его распределение в тканях незначительно. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндеаминазой до dFdU в печени, почках, крови и других тканях. Менее 10% гемцитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболит dFdU активно проникает в ткани и выводится с мочой без дальнейшей биотрансформации. Выведение метаболита может уменьшаться при нарушении функции почек. При изолированных нарушениях функции печени может замедляться только скорость образования dFdU, но не скорость его элиминации. Фармакокинетика гемцитабина носит линейный характер и зависит от пола больного. Клиренс у женщин составляет 60–80% такового у мужчин и пропорционален площади поверхности тела. Cmax в плазме крови составляет 10–40 мкг/мл и достигается в конце его в/в введения в течение 30 мин (разовая доза 1000 мг на 1 м2 поверхности тела). Концентрация гемцитабина в плазме крови характеризуется двухфазной кривой с конечным T½ 17 мин. При однократной инфузии в дозах 1000–2500 мг на 1 м2 поверхности тела в течение 1 ч или менее T½ колеблется от 11 до 26 мин, при более длительном введении (3,6–4,3 ч) в дозах 2500 и 3600 мг на 1 м2 поверхности тела — в пределах 18–57 мин. При повторных введениях T½ гемцитабина больше, чем при введении разовых доз независимо от длительности вливания. Распределение гемцитабина зависит от цикличности введения и количества циклов. Активный метаболит dFdCTP определяется в мононуклеарах крови. T½ dFdCTP из мононуклеаров составляет 0,7–12 ч. Исходная концентрация гемцитабина в плазме крови при введении 1000 мг на 1 м2 поверхности тела за 30 мин превышает 5 мкг/мл в течение 30 мин после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл — в течение 1 ч.