DRONEDARONE (ДРОНЕДАРОН)


дронедарон — антиаритмическое средство, показанное для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент имеют непостоянную форму фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.
Дронедарон является мультиканальным блокатором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK(Ach), IKur, IKr, IKs), и таким образом удлиняет потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерный период (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II).
Дронедарон снижает АД и сократительную способность миокарда, не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.
Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, которое более выражено относительно коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота), по сравнению с периферическими артериями.
Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие; снижает α-адренергический ответ со стороны АД на эпинефрин, а также ответ β1- и β2-адренорецепторов на изопротеренол.
После перорального приема с пищей дронедарон всасывается хорошо (по меньшей мере на 70%). Однако ввиду предсистемного первичного метаболизма абсолютная биодоступность дронедарона (который принимается с пищей) составляет 15%. Применение дронедарона во время приема пищи повышает его биодоступность в среднем в 2–4 раза. После перорального приема с пищей Сmax дронедарона и основного циркулирующего активного метаболита (метаболита N-дебутила) в плазме крови достигаются на протяжении 3–6 ч. После повторного приема 400 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается на протяжении 4–8 дней лечения и средний коэффициент накопления для дронедарона составляет 2,6–4,5. Стабильная Cmax дронедарона составляет 84–147 нг/мл, и уровень основного метаболита N-дебутила подобен уровню основного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила несущественно изменяется в зависимости от дозы: 2-кратное повышение дозы приводит приблизительно к 2,5–3-кратному повышению Cmax и AUC.
Определенный в лабораторных условиях уровень связывания дронедарона и его метаболита N-дебутила с белками плазмы крови составляет соответственно 99,7 и 98,5% и не обусловливает насыщения. Оба соединения связываются главным образом с альбумином. После в/в применения объем распределения в стабильном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.
Дронедарон активно метаболизируется, главным образом CYP 3A4. Основной метаболический путь включает N-дебутилирование с целью образования основного циркулирующего активного метаболита, после чего происходит окисление, окислительное дезаминирование с целью образования неактивного метаболита пропионовой кислоты с дальнейшим окислением и прямым окислением. Метаболит N-дебутил обладает фармакодинамической активностью, однако он в 3–10 раз слабее, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологической активности дронедарона у человека.
После перорального применения около 6% определенной дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов (неизмененное вещество с мочой не выводится), и 84% — с калом, в основном в виде метаболитов. После в/в применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет 130–150 л/ч. Заключительный T½ дронедарона составляет около 25–30 ч, а его метаболита N-дебутила — около 20–25 ч. У пациентов дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови на протяжении 2 нед с момента прекращения лечения в дозе 400 мг 2 раза в сутки.