CETUXIMABUM (ЦЕТУКСИМАБ)

цетуксимаб представляет собой химерическое моноклональное антитело IgGl, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы. Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, которая приблизительно в 5–10 раз превышает характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эфекторные клетки относительно экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность — ЗАКЦ).
В опытах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.
Иммуногенность. Появление антихимерических антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерических антител. Современные данные с продуцирования ЧАХА ограничены. В целом измеренные титры ЧАХА оказываются у 4,9% обследованных больных с частотами от 0% до 8,5% в опытах с подобными показаниями к лечению. Отсутствуют точные данные о нейтрализирующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не корелирует с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба.
Фармакокинетика цетуксимаба была изучена при назначении препарата в форме монотерапии или в комбинации с сопутствующей химиотерапией, или радиационной терапией в клинических исследованиях. В/в вливания цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при введении препарата 1 раз в неделю в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела. При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения был эквивалентным сосудистому участку (2,9 л/м2 в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м2). Среднее значение Cmax в плазме крови составляло 185 ± 55 мкг/мл (± стандартное отклонение). Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м2 площади поверхности тела. Цетуксимаб имеет продолжительный T½ с изменением значений в диапазоне от 70 до 100 ч в указанной дозе. Сывороточные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед монотерапевтического применения цетуксимаба. Среднее значение максимальной концентрации цетуксимаба в плазме крови составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл через 8 нед, в тот же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследованиях по комбинированному применению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации отвечало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед. Метаболизм антител может проходить несколькими путями. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот.
Фармакокинетика у различных групп пациентов. Объединенный анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния почек и печени пациентов. На данное время в исследованиях принимали участие только больные с нормальным функционированием почек и печени (креатинин сыворотки крови в 1,5 раза меньше, трансаминаза в 5 раз меньше и билирубин в 1,5 раза меньше верхней границы нормы).
Доклинические данные безопасности. Кожная токсичность была основным неблагоприятным явлением, зарегистрированным в экспериментальных исследованиях по изучению токсичности препарата. Цетуксимаб вызывал тяжелые токсические кожные и летальные осложнения при концентрации в 17 раз выше, чем у человека при использовании стандартных режимов. Доклинические данные по генотоксичности и местной переносимости, полученные при случайном введении препарата способами, которые отличались от вливаний, не показывают существования угрозы для человека. Не проводилось экспериментальных исследований относительно канцерогенной и тератогенной активности цетуксимаба. Токсикологические исследования при одновременном назначении цетуксимаба и иринотекана также не проводились. Отсутствуют доклинические данные относительно влияния анти-РЭФР антител на заживление ран. Однако на доклинических моделях заживающих ран было показано, что РЭФР-селективные ингибиторы тирозинкиназы увеличивают продолжительность заживления ран.