BORTEZOMIBUM (БОРТЕЗОМИБ)


бортезомиб оказывает противоопухолевое действие. Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, присутствующей в ядре и цитоплазме всех эукариотических клеток. Эта протеасома — ключевой компонент, катализирующий расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток, регулирует их внутриклеточные концентрации. Кроме того, протеасомы избирательно уничтожают потенциально вредоносные аномальные или развернутые белки, которые при раке (особенно множественной миеломе) могут вырабатываться в повышенных количествах.
Так называемый убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Результаты экспериментов продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого количества типов опухолевых клеток in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.
После в/в введения дозы 1,3 мг/м2 максимальная концентрация бортезомиба составляла 509 нг/мл (109–1300 нг/мл) у пациентов со множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Период полувыведения бортезомиба после первой дозы — 9–15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей.
Связывание с белками плазмы крови — в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 1А2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S. В объединенной пробе плазмы крови, полученной через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.