фармакодинамика. Эуфиллин — бронхолитическое, спазмолитическое средство группы метилксантинов (производное пурина).
Механизм бронхолитического действия обусловлен способностью теофиллина блокировать аденозиновые рецепторы, неселективно ингибировать фермент ФДЭ и повышать тем самым концентрацию циклического 3’,5’-АМФ (цАМФ) в тканях, угнетать транспорт ионов кальция через медленные каналы клеточных мембран и уменьшать его выход из внутриклеточных депо. Теофиллин тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы и улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц.
Оказывает выраженный бронхолитический эффект, обусловленный непосредственным расслаблением гладких мышц бронхов. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в плазме крови.
Нормализует дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центр дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.
Тормозит агрегацию тромбоцитов (ингибирует фактор активации тромбоцитов и простагландина Е₂), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.
Оказывает стимулирующее влияние на ЦНС и деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом — сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.
Терапевтические эффекты развиваются через 5–15 мин после в/в инъекции.
Фармакокинетика. Биодоступность — 80–100%. Связывание с белками плазмы крови — 40–60%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями печени связывание с белками снижено.
Проникает через ГЭБ и плацентарный барьеры, в цереброспинальную жидкость, слюну, мокроту и другие секреты организма, определяется в грудном молоке. Метаболизируется в печени (90%) с участием нескольких изоферментов цитохрома P450 (наиболее важный — СYР 1A2). Основные метаболиты — 1,3-диметилмочевая кислота (обладает фармакологической активностью, уступающей теофиллину в 2–5 раз) и 3-метилксантин. Кофеин является активным метаболитом и образуется в небольших количествах, за исключением недоношенных новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, у которых возникает существенное его накопление в организме (из-за длительного T_½). У детей в возрасте старше 6 лет и взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует.
Выделяется почками в виде метаболитов и в неизмененном виде (у взрослых — 7–13% введенной дозы, у детей — 50%).
Вследствие значительных индивидуальных различий скорости печеночного метаболизма теофиллина, выраженной вариабельностью значений характеризуются его клиренс, концентрация в плазме крови и T_½. Скорость метаболизма теофиллина в печени зависит от возраста, пристрастия к курению табака, диеты, сопутствующих заболеваний, одновременно проводимой лекарственной терапии.
T_½ у взрослых пациентов с БА практически без патологических изменений со стороны других органов и систем и некурящих — 6–12 ч, у курящих — 4–5 ч. T_½ удлиняется у больных алкоголизмом, сердечной недостаточностью, легочно-сердечной недостаточностью, «легочным» сердцем, при нарушении функции печени и почек, отеке легких, хроническом обструктивном бронхите, у пациентов пожилого возраста. Общий клиренс снижен у детей в возрасте до 1 года, больных с лихорадкой, выраженной дыхательной недостаточностью, печеночной и сердечной недостаточностью, при вирусных инфекциях, у пациентов в возрасте старше 55 лет.
Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина в плазме крови составляют: для достижения бронхолитического эффекта — 10–20 мкг/мл, для возбуждающего эффекта на дыхательный центр — 5–10 мкг/мл. При более низких концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при высоких — не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно повышается риск развития побочных эффектов.