АПРЕПИТАНТ (APREPITANTUM) Действующее вещество

противорвотное средство, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией. Антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например цисплатином) за счет центрального механизма действия. Апрепитант проникает через ГЭБ и связывается с NK₁-рецепторами головного мозга. Оказывая длительное центральное действие, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванные цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
После приема внутрь C_max в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Биодоступность — около 60–65%. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. Связывание с белками плазмы крови — более 95%. Апрепитант проникает через ГЭБ.
Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP 3A4 и лишь небольшая часть средства метаболизируется при участии CYP 1A2 и CYP 2C19 (CYP 2D6, CYP 2C9 или CYP 2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).
T_½ составляет 9–13 ч. Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%). Клиренс апрепитанта из плазмы крови составляет 60–84 мл/мин.

для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

капсулы внутрь независимо от приема пищи. Апрепитант назначают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5HT₃-рецепторов. Рекомендуемая доза апрепитанта составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2-й и 3-й дни. Схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии приведена ниже.
Перед введением порошок для приготовления раствора для инфузий необходимо восстановить и развести. 150 мг препарата вводят в/в инфузионно (нельзя — в/м или п/к) в течение 20–30 мин только в первый день, начиная примерно за 30 мин до химиотерапии. Не нужно вводить ударной дозой или в виде неразбавленного р-ра.
Высокоэметогенная химиотерапия

Умеренноэметогенная химиотерапия

тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлда — Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом; повышенная чувствительность к апрепитанту.

наиболее часто при высокоэметогенной химиотерапии отмечаются икота, общая слабость, повышенная утомляемость, повышение активности АлАТ, запор, головная боль и анорексия; при умеренноэметогенной химиотерапии — повышенная утомляемость.
При применении апрепитанта на фоне противоопухолевой терапии со стороны системы кроветворения редко отмечались анемия, фебрильная нейтропения; со стороны ЦНС часто — головная боль, головокружение, редко — патологические сновидения, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность; со стороны органов чувств редко — конъюнктивит, шум в ушах; со стороны сердечно-сосудистой системы редко — брадикардия; со стороны дыхательной системы редко — фарингит, чиханье, кашель, раздражение глотки; со стороны пищеварительной системы часто — анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка, редко — тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, искажение вкуса, дискомфорт в эпигастральной области, стойкий запор, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, боль в животе, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит; со стороны кожных покровов редко — сыпь, акне, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, сальность кожи, зуд; со стороны опорно-двигательного аппарата редко — спазмы мышц, миалгия; со стороны мочевыделительной системы редко — полиурия, дизурия, поллакиурия; со стороны лабораторных показателей часто — повышение активности АлАТ и АсАТ, редко — повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия; в единичных случаях — аллергические реакции (синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, крапивница); часто — общая слабость, повышенная утомляемость, редко — периферические отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), ощущение дискомфорта в области грудной клетки, сонливость, жажда, уменьшение или увеличение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции. В большинстве случаев побочные эффекты легко или умеренно выражены.

адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности средства при беременности не проводили, поэтому применение апрепитанта в период беременности не рекомендуется. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком. При необходимости применения в период кормления грудью следует решить вопрос о прекращении вскармливания в связи с риском нежелательного влияния на ребенка. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлда—Пью) коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению апрепитанта у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлда—Пью) отсутствуют. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.

с осторожностью следует применять апрепитант у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP 3A4 (в том числе некоторые химиотерапевтические препараты), так как ингибирование CYP 3A4 апрепитантом может привести к повышению их концентрации в плазме крови. Одновременное назначение апрепитанта с варфарином может привести к клинически значимому снижению показателя международного нормализованного отношения (INR). У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует регулярно контролировать значение INR в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.
Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать альтернативные методы контрацепции.
Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP 3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению их концентрации в плазме крови и потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям. Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и тольбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими средствами, которые метаболизируются CYP 2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме крови.
Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT₃-рецепторов — ондансетрона и гранисетрона.
При одновременном приеме апрепитанта и ГКС отмечено увеличение AUC для дексаметазона (при приеме внутрь) в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого в/в, — в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, — в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении — приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%. При применении апрепитанта с химиотерапевтическими средствами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP 3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), их дозы можно не корригировать.
При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP 3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном их назначении с апрепитантом. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP 3A4, может привести к повышению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта со средствами, которые являются сильными индукторами CYP 3A4 (например с рифампицином), может привести к снижению концентрации апрепитанта в плазме крови и таким образом к снижению эффективности апрепитанта.

при применении в высокой дозе без сопутствующей химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) апрепитант хорошо переносился. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, отмечали сонливость и головную боль.
При значительной передозировке прием апрепитанта следует прекратить и обеспечить контроль состояния пациента. При необходимости проводят симптоматическую терапию. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные средства, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.