ВОРИКОНАЗОЛ (VORICONAZOLUM) Действующее вещество

противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum/Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых отмечали частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы отмечают непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Повышение дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза в сутки в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а Css достигаются в большинстве случаев к 6-му дню.
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.
Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг массы тела, что свидетельствует об активном распределении вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.
Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в СМЖ.
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 3A4, при этом CYP 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20% пациентов монголоидной и у 3–5% европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной и монголоидной расы показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.
После повторного приема внутрь или в/в введения в моче выявляют примерно 83 и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.
T_½ вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_½ не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
При повторном приеме внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) нет.
При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет).
Средние равновесные концентрации в плазме крови у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте 2–12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.
При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями функции почек от легких (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) до тяжелых (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) — фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.
После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлда — Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлда — Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

инвазивный аспергиллез; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei); кандидоз пищевода; тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам; профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

применяют внутрь или парентерально в виде инфузии.
Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.

одновременный прием лекарственных средств — субстратов CYP 3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина; одновременный прием сиролимуса; одновременный прием рифампицина, карбамазепина и длительно действующих барбитуратов; одновременный прием ритонавира; одновременный прием эфавиренза; одновременный прием алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина); повышенная чувствительность к вориконазолу.

со стороны организма в целом: очень часто — лихорадка, периферические отеки; часто — ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко — предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко — наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала Q–T, фибрилляция желудочков.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — повышение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ЛДГ, γ-глутамилтрансферазы и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко — холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко — псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечали случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярная недостаточность, приводящая к смерти).
Со стороны эндокринной системы: редко — недостаточность коры надпочечников; очень редко — гипертиреоз, гипотиреоз.
Аллергические реакции: редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко — лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко — лимфангит.
Со стороны обмена веществ: часто — гипокалиемия, гипогликемия; редко — гипохолестеринемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине; редко — артрит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко — атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипостезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко — синдром Гийенна — Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.
Со стороны дыхательной системы: часто — респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
Дерматологические реакции: очень часто — сыпь; часто — зуд, макулопапулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко — псориаз; очень редко — дискоидная красная волчанка.
Со стороны органов чувств: часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобию); редко — блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко — кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко — повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко — некроз почечных канальцев.

с осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам — производным азолов.
Перед началом лечения требуется коррекция электролитных нарушений (гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии).
Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать.
Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала Q–T на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями фибрилляции/трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). У пациентов с этими потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует применять с осторожностью.
В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии), функцию почек (в том числе уровень креатинина в сыворотке крови).
При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.
В период лечения пациенты, получающие вориконазол, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.
При одновременном применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови и при необходимости повысить их дозу.
При необходимости одновременного применения вориконазола и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.
При необходимости сочетанного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.
Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая помутнение зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.
Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводили. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучали.
Вориконазол не следует применять при беременности и в период кормления грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
При одновременном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг/сут C_max в крови и AUC вориконазола снижаются на 93 и 96% соответственно (комбинация противопоказана).
При одновременном применении ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP 3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал C_max в крови в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).
При одновременном применении с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме крови, хотя их взаимодействие не изучали. Такая комбинация противопоказана.
При сочетанном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза в сутки C_max и AUC вориконазола повышаются на 18 и 23% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).
Вориконазол ингибирует активность CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 3A4, поэтому возможно повышение концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях к развитию фибрилляции/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).
При одновременном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно (комбинация противопоказана).
При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме крови и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).
При сочетанном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max в плазме крови и AUC циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется снизить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровень в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу.
При одновременном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0,1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется снизить дозу последнего до ¹/3 и контролировать его уровень в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости повысить его дозу.
Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза в сутки) и варфарина (30 мг 1 раз в сутки) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.
Вориконазол при одновременном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP 2C9, CYP 3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
При сочетанном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP 2C9) — тольбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме крови и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP 3A4). При одновременном применении возможно повышение концентрации в плазме крови статинов, метаболизирующихся под действием CYP 3A4, что может повысить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP 3A4). При одновременном применении возможно повышение концентрации в плазме крови метаболизирующихся под действием CYP 3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
При сочетанном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP 3A4) — винкристина, винбластина в плазме крови и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Вориконазол повышает C_max в плазме крови и AUC преднизолона (субстрат CYP 3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11 и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.
При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP 3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы — ингибитор или индуктор CYP 3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии снижает C_max в плазме крови и AUC вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в 1-й день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную концентрацию и AUC эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).
При одновременном применении фенитоин (субстрат CYP 2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает C_max в плазме крови и AUC вориконазола на 49 и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает C_max в плазме крови и AUC фенитоина на 67 и 81% соответственно (при необходимости сочетанного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови).
При одновременном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает C_max в плазме крови и AUC вориконазола (200 мг 1 раз в сутки) на 69 и 78% соответственно. При сочетанном применении с рифабутином C_max в плазме крови и AUC вориконазола (350 мг 2 раза в сутки) составляют соответственно 96 и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза в сутки). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки C_max в плазме крови и AUC соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает C_max в плазме крови и AUC рифабутина на 195 и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).
При одновременном применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки омепразол (ингибитор CYP 2C19; субстрат CYP 2C19 и CYP 3A4) повышает C_max в плазме крови и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно, а вориконазол повышает C_max в плазме крови и AUC омепразола на 116 и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует снизить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-К⁺-АТФазы, которые являются субстратами CYP 2C19.
При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP 3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, так как исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нельфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.