особые меры предосторожности. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры по предотвращению попадания р-ров метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата независимо от пути абсорбции необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.
При амбулаторном применении не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.
Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.
Во время терапии метотрексатом пациенты должны быть под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.
Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таким как асцит или плевральный выпот, Т_½ метотрексата из плазмы крови увеличивается.
Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.
Кровь и лимфатическая система. Метотрексат может угнетать гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.
При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. При длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия.
Метотрексат не следует применять при наличии язвенной болезни или язвенного колита (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
После лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью или после применения лучевой терапии, что повлияло на функционирование костного мозга, следует учитывать нарушение функции костного мозга, а именно повышение чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным угнетением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может привести к боли в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).
Функция печени. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя.
Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается устойчивое повышение уровней печеночных ферментов, как правило временное и бессимптомное и не являющееся предварительным признаком дальнейшего заболевания печени.
Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнения, или обострение гепатита C с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом B или C в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.
Особая осторожность необходима при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышения активности трансаминаз.
Функция почек. Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Во время лечения метотрексатом функционирование почек может ухудшаться, что сопровождается повышением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
Нарушения, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут потенцировать токсическое действие метотрексата за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом следует прекратить до исчезновения симптомов.
Нарушения со стороны ЖКТ. Нарушения, которые являются причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 ч после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход в результате перфорации стенки кишечника.
В случае рвоты с примесями крови, черного цвета стула или наличия в стуле крови дальнейшую терапию следует отменить.
Нервная система. После в/в введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.
Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии. Имеются данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
После интратекального введения метотрексата следует наблюдать пациентов для выявления признаков нейротоксичности (нарушения нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).
Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головных болей до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался транзиторный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими нарушениями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и патологическими рефлексами. Точная причина не установлена.
Функция лёгких. Метотрексат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции легких.
Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой по 7,5 мг/нед). Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
Токсическое воздействие на кожу. Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.
Псориатические поражения могут обостряться после УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).
Иммунная система. В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.
Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.
Новообразования. У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. При проведении лучевой терапии на фоне приема метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.
Препараты фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов).
Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B₁₂, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B₁₂, особенно у лиц старше 50 лет.
Рекомендуемые исследования и меры предосторожности. Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина в сыворотке крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты.
При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В случае подозрения на заболевание легких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции легких, особенно при наличии результатов предварительно проведенных анализов.
В зависимости от дозировки или примененного протокола терапии необходимо проводить регулярную проверку уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также ПЕРЕДОЗИРОВКА). Коррекция дозы метотрексата и протекторная терапия позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты с плевральным выпотом, асцитом, дегидратацией, сниженным рН мочи, обструкцией ЖКТ, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск повышения или медленного снижения уровня метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.
У некоторых пациентов возможно также медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку ее увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата. При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м² ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии следует применять различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.
Надлежащую протекторную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42–48 ч после введения метотрексата. Следовательно, необходимо контролировать уровень метотрексата по меньшей мере через 24, 48 и 72 ч и, в случае необходимости, продолжать контролировать для определения продолжительности протекторной терапии кальция фолинатом.
Во время терапии метотрексатом следует проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчет тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).
До начала комбинированной терапии, включая прием метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50 000 до 100 000/мкл.
Максимальное снижение количества циркулирующих лейкоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5–13 дней после в/в введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14–28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижения уровня лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов, первое через 4–7 дней, а второе через 12–21 день с последующим феноменом рикошета.
Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, анализ мочи.
Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, т.е. даже при нормальных уровнях трансаминаз имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа или, реже, имеющийся цирроз печени.
Следует контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.
Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предварительной терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только в случае если уровни креатинина находятся в пределах нормы.
Если уровни креатинина повышаются, то дозу следует снизить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, у больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения.
При инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предупреждения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует в/в вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥7).
Ежедневно следует проводить обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистой оболочки.
Следует проводить тщательный контроль состояния пациента при предварительной интенсивной лучевой терапии, ухудшении общего состояния, а также у подростков или пациентов пожилого возраста.
Чаще следует проверять состояние в начале лечения, при коррекции дозы или при повышенном риске повышения уровня метотрексата (например, дегидратация, нарушение функции почек, дополнительные сопутствующие лекарственные средства или увеличение количества сопутствующих лекарственных средств, таких как НПВП).
Применение у детей. При применении метотрексата детям и подросткам следует соблюдать осторожность и использовать соответствующие специально разработанные для детей протоколы лечения. У детей с острым лимфобластным лейкозом тяжелая нейротоксичность может наблюдаться после лечения умеренно высокими дозами (1 г/м² ППТ) метотрексата. Она часто рассматривается как генерализованный или очаговый эпилептический приступ. У симптоматических больных при диагностической визуализации обычно наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.
Применение пациентам пожилого возраста. При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За состоянием пациентов следует регулярно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить ввиду пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например для лечения острого лимфобластного лейкоза.
Репродуктивная функция. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения, что может обусловить нарушение фертильности в результате нарушений овогенеза и сперматогенеза во время лечения. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом.
Тератогенность — репродуктивный риск. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития плода (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение 6 мес после окончания терапии метотрексатом.
Применение у мужчин. Метотрексат может проявлять генотоксичность. Поэтому мужчины должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение 6 мес после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Р-ры для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения метотрексата «Эбеве» 0,9% р-ром натрия хлорида, 5% р-ром глюкозы, 10% р-ром глюкозы, а также лактатным р-ром Рингера, физически и химически стабильны по меньшей мере в течение 24 ч при хранении в защищенном от света месте при температуре 5±3 °C или комнатной температуре (20–25 °C).
С микробиологической точки зрения р-р для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть, по существу, не содержит натрия.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечено ухудшение или появление новых неврологических симптомов.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 мес после окончания терапии метотрексатом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность путем использования соответствующих методов, таких как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщин репродуктивного возраста необходимо консультировать по предупреждению и планированию беременности. Пары должны проконсультироваться с врачом по поводу серьезных рисков для плода, если во время лечения наступает беременность.
Контрацепция у мужчин. Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг/нед) на организм пациента. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз.
В качестве меры предосторожности сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 мес после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения и в течение 6 мес после прекращения применения метотрексата.
Беременность. Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 мес после окончания лечения, необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.
В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместр. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о летальном исходе для плода, бросовых и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, ЦНС и конечностей).
Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.
Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг/нед), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.
Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг/нед) в период беременности против приблизительно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.
Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг/нед, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.
При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности, в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и риск плода. Если препарат применяют в период беременности или если лечащаяся метотрексатом пациентка забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Кормление грудью. Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может оказать токсическое влияние на грудных детей, метотрексат противопоказан в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.
Репродуктивная функция. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у людей метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.
При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат в высоких дозах может быть генотоксическим. . Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Метотрексат "Эбеве" раствор для инъекций 10 мг шприц 1 мл + иглы №1