Фармакодинамика.

Валмисар А содержит два антигипертензивных компонента с дополнительным механизмом контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление больше, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтрующейся фракции или протеинурии.

Как и в случае применения других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.

Наблюдался положительный клинический эффект амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности — Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) — проведенное с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5 — 10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10 — 40 мг в сутки (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5 — 25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Было рандомизировано в целом 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51, 5%), сахарный диабет II типа (36,1%), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение на момент включения в исследование (21,9%).

Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки влияния на сердечно-сосудистую систему) было значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР = 1,38, 95% ДИ (1,25–1,52), p <0,001). Однако не было зафиксировано значимых различий по показателю смертности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР=0,96, 95% ДИ (0,89–1,02), p=0,20.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые являются редко распространенными и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста АТ₁-рецепторов и имеет гораздо большее (примерно в 20000 раз) сродство с АТ₁-рецепторами, чем с АТ₂-рецепторами.

Валсартан не подавляет АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р <0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которые ранее лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р <0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и удерживается на достигнутом уровне в процессе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET — Глобальное продолжающееся исследование по установлению конечных точек при применении телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D — Исследование нефропатии при сахарном диабете, которое спонсировано Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая сходство фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть из-за сердечно-сосудистых патологий и инсульта наблюдали чаще в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще наблюдали развитие побочных реакций и серьезных побочных реакций особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Более чем 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Валсартан/амлодипин изучался в процессе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в положении сидя ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом при применении валсартана в качестве монотерапии в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, которые применяли 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, которые применяли 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковыми при применении только 160 мг валсартана.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при применении только 10 мг амлодипина.

Валсартан/амлодипин изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) применение валсартана/амлодипина в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект валсартана/амлодипина сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м2, < 30 кг/м2) пациента не влияли на клинический ответ при применении валсартана/амлодипина.

Исследования валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведено исследование амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Фармакокинетика.

Линейность

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание

После применения внутрь терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация в плазме крови (С_max)) достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Амлодипин интенсивно (примерно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30–50 часов. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание

После приема препарата внутрь С_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) валсартана примерно на 40%, а С_max — на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, которая принимала препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация

Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение

Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т_1/2_a < 1 часа и Т_1/2_b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (примерно 83% дозы) и мочой (примерно 13% дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/час, а его ренальный клиренс — примерно 0,62 л/час (примерно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Валсартан/амлодипин

После перорального применения лекарственного средства Валмисар А С_max валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания лекарственного средства Валмисар А эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в качестве монопрепаратов.

Особые популяции.