механизм действия. Акалабрутиниб — это селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу антигенных рецепторов В-клеток и рецептора цитокинов. В B-клетках передача сигналов с помощью ТКБ способствует выживанию и пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса. Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимой инактивации ТКБ с минимальными нецелевыми взаимодействиями.
Фармакодинамика. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при получении акалабрутиниба в дозе 100 мг дважды в сутки медиана связывания ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови более 95% сохранялась более 12 ч, что приводило к инактивации ТКБ в течение рекомендованного интервала.
Кардиоэлектрофизиология. Влияние акалабрутиниба на интервал Q–Tc было оценено у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом тщательном исследовании Q–T с применением плацебо и положительного контроля. В сверхтерапевтической дозе, которая в 4 раза превышала максимальную рекомендованную дозу, Калквенс не приводил к клинически значимому увеличению интервала Q–T/Q–Tc (например не превышал или равнялся 10 мс) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Клиническая эффективность и безопасность. Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения пациентов с ранее не леченным ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании ІІІ фазы (ELEVATE-TN) с участием 535 человек. Больные получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN были включены пациенты в возрасте от 65 лет или в возрасте 18–65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом у 27,9% участников отмечали клиренс креатинина <60 мл/мин. У 16,1% пациентов в возрасте до 65 лет средний балл по шкале CIRS-G составлял 8. Участникам исследования разрешалось принимать антитромботические лекарственные средства. Из исследования были исключены пациенты, нуждавшиеся в получении антикоагулянтной терапии с применением варфарина или аналогичных антагонистов витамина К. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали:
– Калквенс + обинутузумаб: Калквенс принимали в дозе 100 мг сутки, начиная с 1-го дня цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Обинутузумаб применяли с 1-го дня цикла 2 в течение максимум 6 циклов терапии: в общей дозе 1000 мг — в дни 1 и 2 (100 мг в 1-й день и 900 мг в 2-й день), 8 и 15 цикла 2, затем 1000 мг в 1-й день циклов 3–7. Каждый цикл длился 28 дней;
– Калквенс в качестве монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта;
– обинутузумаб + хлорамбуцил: обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии: обинутузумаб в общей дозе 1000 мг — в дни 1 и 2 (100 мг в 1-й день и 900 мг на 2-й день, 8 и 15 цикла 1, а затем 1000 мг в 1-й день циклов 2–6; хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг — в дни 1-й и 15-й циклов 1–6. Каждый цикл длился 28 дней.
Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных для получения комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В табл. 1 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания изучаемой популяции.
Таблица 1. Характеристики пациентов с ранее не леченным ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

Характеристика	Калквенс + обинутузумаб, N=179	Калквенс как монотерапия, N=179	Обинутузумаб + хлорамбуцил, N=17
Медиана возраста в годах (диапазон)	70 (41–88)	70 (44–87)	71 (46–91)
Мужчины, %	62	62	59,9
Представители европеоидной расы, %	91,6	95	93,2
Функциональный статус по шкале ECOG 0–1, %	94,4	92,2	94,4
Медиана времени с момента установления диагноза (мес)	30,5	24,4	30,7
Генерализованная лимфаденопатия с узлами ≥5 см, %	25,7	38	31,1
Цитогенетический профиль/хромосомная аномалия, исследованная методом флуоресцентной гибридизации in situ, %
Делеция участка 17p хромосомы	9,5	8,9	9
Делеция участка 11q хромосомы	17,3	17,3	18,6
Мутация гена TP53	11,7	10,6	11,9
Немутированный ген вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина	57,5	66,5	65,5
Сложный кариотип (≥3 аномалий)	16,2	17,3	18,1
Стадия ХЛЛ по Rai, %
0	1,7	0	0,6
I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пациентов, получавших Калквенс + обинутузумаб, по сравнению с группой, получавшей обинутузумаб + хлорамбуцил, по оценке независимой экспертной комиссии (НЭК) в соответствии с критериями Международного семинара по ХЛЛ (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia — IWCLL), проведенного в 2008 г., с включением разъяснения по поводу лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 28,3 мес ВБП пациентов с ранее не леченным ХЛЛ по оценке НЭК в группе применения Калквенс + обинутузумаб показала статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90% по сравнению с группой применения обинутузумаба + хлорамбуцила. Результаты оценки эффективности приведены в табл. 2. Кривые Каплана — Мейера для ВБП приведены на рис. 1.
Таблица 2. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЭК (в исследовании ELEVATE-TN)

Показатель	Калквенс + обинутузумаб, N=179	Калквенс, монотерапия, N=179	Обинутузумаб + хлорамбуцил, N=177
ВБП*
Количество событий (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)
ПЗ, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Летальные исходы (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Медиана (95% ДИ), мес	н. д.	н. д. (34,2–н. д.)	22,6 (20,2–27,6)
ОР^† (95% ДИ)	0,10 (0,06–0,17)	0,20 (0,13–0,30)	—
P-значение	<0,0001	<0,0001	—
Расчет за 24 мес, % (95% ДИ)	92,7 (87,4–95,8)	87,3 (80,9–91,7)	46,7(38,5–54,6)
ОВ^a
Летальные исходы (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
ОР (95% ДИ)^†	0,47 (0,21–1,06)	0,60 (0,28–1,27)	—
Наилучшая ОЧО* (ПО + ПОн + ЧОn + ЧО)
ОЧО, n (%)	168 (93,9)	153 (85,5)	139 (78,5)
(95% ДИ)	(89,3–96,5)	(79,6, 89,9)	(71,9–83,9)
P-значение	<0,0001	0,0763	—
ПО, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
ПОн, n (%)	1 (0,6)	0	0
ЧОn, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
ЧО, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; ОВ — общая выживаемость; ОЧО — общая частота ответа; н. д. — не достигнуто; ПО — полный ответ; ПОн — полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; ПЗ — прогрессирование заболевания; ЧОn — частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ.
*По оценке НЭК.
^†На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
^aМедиана ОВ не была достигнута в обеих группах.

Рис. 1. Кривая Каплана — Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЭК (в исследовании ELEVATE-TN).

Результаты ВБП для схем лечения, включающие Калквенс с обинутузумабом или без него, были аналогичными во всех подгруппах, в том числе в подгруппах с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП для схем лечения, включавших Калквенс с обинутузумабом или без него, составляло 0,08 (95% ДИ 0,04–0,15) по сравнению с 0,13 (95% ДИ 0,08–0,21) для схемы обинутузумаб + хлорамбуцил.
Таблица 3. Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

Показатель	Калквенс, монотерапия			Калквенс + обинутузумаб
Показатель	N	ОР	95% ДИ	N	ОР	95% ДИ
Все пациенты	179	0,20	(0,13–0,30)	179	0,10	(0,06–0,17)
Делеция 17р
Да	19	0,20	(0,06–0,64)	21	0,13	(0,04–0,46)
Нет	160	0,20	(0,12–0,31)	158	0,09	(0,05–0,17)
Мутация гена ТР53
Да	19	0,15	(0,05–0,46)	21	0,04	(0,01–0,22)
Нет	160	0,20	(0,12–0,32)	158	0,11	(0,06–0,20)
Делеция 17р и/или мутация ТР53
Да	23	0,10	(0,03–0,34)	25	(0,03–0,34)	(0,09–0,48)
Нет	156	0,10	(0,05–0,18)	154	(0,05–0,18)	(0,21–0,61)
Мутация гена вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина
С мутацией	58	0,69	(0,31–1,56)	74	0,15	(0,04–0,52)
Без мутации	119	0,11	(0,07–0,19)	103	0,08	(0,04–0,16)
Делеция 11q
Да	31	0,07	(0,02–0,22)	31	0,09	(0,03–0,26)
Нет	148	0,26	(0,16–0,41)	148	0,10	(0,05–0,20)
Сложный кариотип
Да	31	0,10	(0,03–0,33)	29	0,09	(0,03–0,29)
Нет	117	0,27	(0,16–0,46)	126	0,11	(0,05–0,21)

Пациенты с ХЛЛ, получившие по крайней мере один курс терапии. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании ІІІ фазы (ASCEND) с участием 310 пациентов, получивших по меньшей мере один курс терапии, не включавший ингибиторы BCL-2 или ингибиторы рецепторов B-клеток. Участникам применяли лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс в качестве монотерапии или иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя. Пациентам не разрешалось принимать антитромботические лекарственные средства. Из исследования были исключены лица, нуждавшиеся в антикоагулянтной терапии с применением варфарина или аналогичных антагонистов витамина К.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали:
– Калквенс в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или
– по выбору исследователя:
· иделалисиб в дозе 150 мг дважды в сутки в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м² в/в в 1-й день первого цикла, затем в дозе 500 мг/м² в/в каждые 2 нед до получения 4 доз, а затем каждые 4 нед до получения 3 доз, что в целом соответствует 8 инфузиям;
· бендамустин в дозе 70 мг/м² (в 1-й и 2-й день каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м²/500 мг/м²) в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов.
Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количеству полученных курсов терапии (1–3 против ≥4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы по выбору исследователя для получения комбинации иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В табл. 4 приведены демографические данные и характеристики заболевания изучаемой популяции.
Таблица 4 Характеристики пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Характеристика	Калквенс, монотерапия, N=155	Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб на выбор исследователя, N=155
Медиана возраста в годах (диапазон)	68 (32–89)	67 (34–90)
Мужчины, %	69,7	64,5
Представители европеоидной расы,%	93,5	91,0
Функциональный статус по шкале ECOG, %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Медиана времени с момента установления диагноза (мес)	85,3	79,0
Генерализованная лимфаденопатия с узлами ≥5 см, %	49,0	48,4
Медиана количества полученных курсов терапии ХЛЛ (диапазон)	1 (1–8)	2 (1–10)
Количество полученных курсов терапии ХЛЛ, %
1	52,9	43,2
2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
≥ 4	10,3	11,6
Цитогенетический профиль/хромосомная аномалия, исследованная методом флуоресцентной гибридизации in situ, %
Делеция участка 17p хромосомы	18,1	13,5
Делеция участка 11q хромосомы	25,2	28,4
Мутация гена TP53	25,2	21,9
Немутированный ген вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина	76,1	80,6
Сложный кариотип (≥3 аномалий)	32,3	29,7
Стадия ХЛЛ по Rai, %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Первичной конечной точкой была ВБП по оценке НЭК в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенному в 2008 г., с включением разъяснения относительно лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 16,1 мес ВБП показало статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 69% в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в табл. 5. Кривые Каплана — Мейера для ВБП приведены на рис. 2.
Таблица 5 Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЭК (в исследовании ASCEND)

Показатель	Калквенс, монотерапия, N=155	Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб на выбор исследователя, N=155
ВБП*
Количество событий (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
ПЗ, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Летальные исходы (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Медиана (95% ДИ), мес	н. д.	16,5 (14,0–17,1)
ОР^† (95% ДИ)	0,31 (0,20, 0,49)
P-значения	<0,0001
Расчет за 15 мес, % (95% ДИ)	82,6 (75,0, 88,1)	54,9 (45,4–63,5)
ОО^a
Летальные исходы (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
ОР (95% ДИ)^†	0,84 (0,42, 1,66)	—
Наилучший ОЧО* (ПО + ПОн + ЧОn + ЧО)**
ОЧО, n (%)	126 (81,3)	117 (75,5)
(95% ДИ)	(74,4, 86,6)	(68,1, 81,6)
P-значение	0,2248	—
ПО, n (%)	0	2 (1,3)
ЧОn, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
ДО
Медиана (95% ДИ), мес	н.д.	13,6 (11,9–н.д.)

ДО — длительность ответа.
*По оценке НЭК.
^aМедиана ОВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ОВ составляло <0,6089.
**ПОн и ЧОn составляют 0.
^†На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
На основе долгосрочных данных медиана последующего наблюдения составляла 22,1 мес в группе пациентов, получавших Калквенс, и 21,9 мес в группе, получавшей иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб. Медиана ВБП не была достигнута в группе пациентов, получавших Калквенс, и составила 16,8 мес в группе пациентов, получавших иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб. ОР для оцененной исследователем ВБП в группе пациентов, получавших Калквенс, составило 0,27 (95% ДИ 0,18–0,40) по сравнению с группой, в которой применяли иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб, что на 73% снижает риск смерти или прогрессирование заболевания в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности приведены в табл. 6.
Таблица 6 Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке исследователя, выполненной во время длительного последующего наблюдения (в исследовании ASCEND)

Показатель	Калквенс, монотерапия, N=155	Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб на выбор исследователя, N=155
ВБП*
Количество событий (%)	35 (22,6)	90 (58,1)
ПЗ, n (%)	23 (14,8)	79 (51)
Летальные исходы (%)	12 (7,7)	11 (7,1)
Медиана (95% ДИ), мес	н. д.	16,8 (14,1–22,4)
ОР^† (95% ДИ)	0,27 (0,18–0,40)
Расчет за 21 мес, % (95% ДИ)	79,1 (71,5–84,8)	45,3 (36,9–53,4)
ОВ^a
Летальные исходы (%)	21 (13,5)	26 (16,8)
ОР (95% ДИ)^†	0,78 (0,44–1,40)	—
Наилучшая ОЧО* (ПО + ПОн + ЧОn + ЧО)**
ОЧО, n (%)	124 (80)	130 (83,9)
(95% ДИ)	(73, 85,5)	(77,3–88,8)
P-значение	0,3516	—
ПО, n (%)	5 (3,2)	6 (3,9)
ЧОn, n (%)	114 (73,и)	122 (78,7)
ДО
Медиана (95% ДИ), мес	Н. д.	18 (11,9–19,8)

*По оценке исследователя.
^aМедиана ОВ не была достигнута в обеих группах.
P-значение для ОВ составляло <0,4094.
**ПОн и ЧОn составляют 2 и 5 соответственно.
^†На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Рис. 2. Кривая Каплана — Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЭК (в исследовании ASCEND).

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс были аналогичными во всех подгруппах, в том числе в подгруппах с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП составило 0,25 (95% ДИ 0,16–0,38).
Таблица 7 Анализ ПБП в подгруппах (в исследовании ASCEND)

Показатель	Калквенс, монотерапия
Показатель	N	ОР	95% ДИ
Все пациенты	155	0,27	(0,18–0,40)
Делеция 17p
Да	28	0,18	(0,07–0,43)
Нет	127	0,30	(0,19–0,47)
Мутация гена TP53
Да	39	0,17	(0,08–0,37)
Нет	113	0,33	(0,21–0,52)
Делеция 17p или мутация TP53
Да	45	0,16	(0,08–0,34)
Нет	108	0,34	(0,22–0,55)
Мутация гена вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина
С мутацией	33	0,30	(0,12–0,76)
Без мутации	118	0,28	(0,18–0,43)
Делеция 11q
Да	39	0,35	(0,16–0,75)
Нет	116	0,26	(0,16–0,41)
Сложный кариотип
Да	50	0,28	(0,15–0,53)
Нет	97	0,25	(0,15–0,44)

Пациенты детского возраста. Европейское агентство по лекарственным средствам позволило не подавать результаты исследований по применению лекарственного средства Калквенс во всех подгруппах пациентов детского возраста с ХЛЛ (см. ПРИМЕНЕНИЕ для получения информации о применении у детей).
Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых лиц и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Для акалабрутиниба характерна дозозависимость, причем фармакокинетические показатели как для акалабрутиниба, так и для ACP-5862 почти линейны в диапазоне доз 75–250 мг. По данным популяционного фармакокинетического моделирования, фармакокинетика акалабрутиниба и АСР-5862 сходна у пациентов с различными B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе у лиц с ХЛЛ) среднее геометрическое AUC при достижении равновесного состояния в расчете за сутки (AUC_24h) для акалабрутиниба и АСР-5862 составляло 1679 нг·ч/мл и 438 нг/мл, а C_max акалабрутиниба в плазме крови — 4166 нг·ч/мл и 446 нг/мл соответственно при приеме препарата в рекомендованных дозах 100 мг дважды в сутки.
Абсорбция. Время достижения C_max акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме крови составляло 0,5–1,5 ч и 1 ч соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Калквенс составила 25%.
Влияние употребления пищи на акалабрутиниб. У здоровых лиц прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жиров и 39 г белков) не влиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом натощак. При этом С_max снизилась на 69%, а время достижения C_max увеличилось на 1–2 часа.
Распределение. Обратимое связывание с белками плазмы крови человека составило 97,5% для акалабрутиниба и 98,6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме крови in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии составлял примерно 34 л.
Биотрансформация. In vitro акалабрутиниб преимущественно метаболизируется с участием ферментов CYP 3A и в меньшей степени путем конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, который в дальнейшем метаболизируется преимущественно за счет CYP 3A-опосредованного окисления и среднее геометрическое экспозиции (AUC) которого примерно в 2–3 раза больше, чем таковое акалабрутиниба. АСР-5862 примерно на 50% менее эффективно угнетает ТКБ, чем акалабрутиниб.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб не ингибирует CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях. Его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что ACP-5862 не ингибирует CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях. Его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно.
Взаимодействие с транспортными белками. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб и ACP-5862 являются субстратами P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что сопутствующее применение с ингибиторами BCRP приведет к клинически значимым взаимодействиям с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение с ингибитором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампицина, однократная доза) приводило к повышению C_max и AUC акалабрутиниба в 1,2 и 1,4 раза (N=24, здоровые добровольцы) соответственно, что не является клинически значимым. Акалабрутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях. В клинически значимых концентрациях акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике, тогда как ACP-5862 может ингибировать MATE1 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Акалабрутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях.
Выведение. После однократного перорального применения акалабрутиниба в дозе 100 мг его Т_½ составлял 1–2 ч. Т_½ активного метаболита ACP-5862 составлял примерно 7 ч. Средний воображаемый пероральный клиренс (CL/F) у пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями составлял 134 л/ч и 22 л/ч для акалабрутиниба и АСР-5862 соответственно. После однократного применения у здоровых добровольцев 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, 84% принятой дозы выводилось с калом, 12% — с мочой; менее 2% — в неизмененном виде.
Особые категории пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст (от 18 лет), пол, раса (европеоидная, негроидная) и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.
Дети. Фармакокинетические исследования лекарственного средства Калквенс с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.
Пациенты с почечной недостаточностью. Акалабрутиниб выводится с мочой в минимальном объеме. Исследование фармакокинетики с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике между 408 пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²), 109 лицами с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и 192 пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у лиц с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <29 мл/мин/1,73 м²) и пациентов с почечной недостаточностью, нуждавшихся в проведении диализа. В клинические исследования не включали лиц с уровнем креатинина в 2,5 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Акалабрутиниб метаболизируется в печени. В специальных исследованиях фармакокинетики акалабрутиниба у пациентов с легкой (n=6, класс А по классификации Чайлда — Пью), умеренной (n=6, класс В по классификации Чайлда — Пью) и тяжелой (n=8, класс С по классификации Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью было отмечено увеличение AUC соответственно в 1,9; 1,5 и 5,3 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией печени (n=6). Однако не выявлено значительных изменений с точки зрения выведения препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, поэтому его влияние, вероятно, было недооценено в данном исследовании. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не выявлено клинически значимых различий между пациентами с легкой (n=79) или умеренной (n=6) печеночной недостаточностью (с концентрацией билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН при какой-либо активности АсАТ) и лицами с нормальной функцией печени (n=613) (с концентрацией общего билирубина и активностью АсАТ в пределах ВГН) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Калквенс капсулы твердые 100 мг блистер №56