Фармакодинамика

В проявлениях симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат) -рецепторов.

Мемантин-это потенциалзависимый, средней аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, что может привести к дисфункции нейронов.

Клинические исследования

Основное исследование монотерапии у пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени (по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) оценка 3–14) включало всего 252 амбулаторных пациента.

Положительное влияние терапии мемантином наблюдается после 6 месяцев применения по сравнению с лечением плацебо (анализ наблюдаемых случаев для опроса клинициста на основании изменений по показателям CIBIC-plus (p = 0,025), по шкале ADCS-ADLsev (p = 0,003) и показателями SIB (p = 0,002)).

Основное монотерапевтическое исследование мемантина при лечении болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (общий балл MMSE по исходным показателям от 10 до 22) включало 403 пациента. У пациентов, которые применяли мемантин, зафиксировано статистически значительно лучший эффект, чем у пациентов, принимавших плацебо, по первичным конечным показателям по шкале ADAS-cog (p = 0,003), по CIBIS-plus (p = 0,004) на 24 неделе (по LOCF). В другом исследовании монотерапии при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в целом было рандомизировано 470 пациентов (общий балл MMSE по начальным показателям 11–23). В проспективно определенном первичном анализе статистическая значимость не была достигнута в конечной точке первичной эффективности на 24 неделе.

Метаанализ пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени (общий балл MMSE <20) из шести фаз III плацебо-контролируемых 6-месячных исследований (включая исследования монотерапии и исследования пациентов, которые принимали стабильную дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы) показали статистически более значимый эффект лечения мемантином относительно когнитивных, общих и функциональных сфер.

При обнаружении у пациента сопутствующего ухудшения во всех трех сферах результаты демонстрировали статистически значимый эффект мемантина в предупреждении ухудшения; у пациентов группы плацебо ухудшение во всех трех сферах наблюдалось вдвое чаще, чем у пациентов, которые применяли мемантин (21% против 11%, p <0,0001).

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность мемантина составляет 100%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) составляет 3–8 ч. Признаков влияния приема пищи на абсорбцию мемантина нет.

Распределение

Прием мемантина в суточной дозе 20 мг приводит к стабильной концентрации лекарственного средства в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) со значительными индивидуальными колебаниями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания лекарственного средства в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляло 0,52.

Объем распределения составляет примерно 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

В организме человека примерно 80% мемантина циркулирует в виде исходного вещества. Основными метаболитами у человека являются N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из метаболитов не имеет NMDA-антагонистических свойств. Участия цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не обнаружено. При исследовании с пероральным применением ¹⁴С-мемантину в среднем 84% дозы выводилось в течение 20 дней, более 99% экскретировалось почками.

Выведение

Мемантин выводится моноэкспоненциальным образом, период полувыведения (Т_1/2) составляет 60 — 100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl _tot) составляет до 170 мл/мин/1,73 м², часть общего почечного клиренса обеспечивается канальцевой секрецией. Почечная стадия фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, вероятно с участием катионной транспортной системы белков. Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Ощелачивание мочи может происходить вследствие радикального изменения рациона, в частности при переходе с рациона, богатого мясными блюдами, на вегетарианство или при интенсивном применении антацидных желудочных средств.

Линейность

По данным исследований на добровольцах, фармакокинетика мемантина имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамическая / фармакокинетическая связь

При дозе мемантина 20 мг в сутки его уровень в цереброспинальной жидкости соответствует величине k_i (константа торможения) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.