Фармакодинамика.

Действующим веществом препарата КСИФАКСАН является рифаксимин — антимикробное вещество класса рифамицина, которое необратимо связывает бета-субъединицу ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий и таким образом ингибирует синтез бактериальной РНК и белков.

Рифаксимин имеет широкий спектр антимикробного действия в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая штаммы, производящие аммиак. Рифаксимин может ингибировать деление бактерий, дезаминирующих мочевину, таким образом уменьшая выработку аммиака и других соединений, которые, как считается, важны для патогенеза печеночной энцефалопатии.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, в первую очередь, обратимой одноступенчатой хромосомной перестройкой гена rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу.

Клинические исследования, изучавшие изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников, не смогли выявить появление резистентных к лекарственному средству грамположительных (например энтерококки) или грамотрицательных (E.coli) микроорганизмов во время 3-дневного курса лечения рифаксимином.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной микрофлоре исследовалось при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. В ходе исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимину, но они были нестабильны и не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к рифаксимину. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезли.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителей штаммов Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitides не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин является антибактериальным агентом, не способным абсорбироваться. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежной установки чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время данных для установления клинического предела чувствительности к рифаксимину недостаточно.

В условиях in vitro изучалось действие рифаксимина на несколько патогенов, включая бактерии, производящие аммиак, такие как штаммы Escherichia coli, штаммы Clostridium, Enterobacteriaceae, штаммы Bacteroides. Вследствие очень низкой абсорбции желудочно-кишечного тракта рифаксимин клинически не эффективен против инвазивных патогенов, даже в случае чувствительности этих бактерий к нему в условиях in vitro.

Клиническая эффективность

Печеночная энцефалопатия

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме дозы 550 мг 2 раза в сутки взрослыми пациентами с печеночной энцефалопатией (ПЭ) в состоянии ремиссии изучалась в 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3.

299 человек были рандомизированы для приема рифаксимина 550 мг 2 раза в сутки (n = 140) или плацебо (n = 159) в течение 6 месяцев. Более 90% человек в обеих группах одновременно принимали лактулозу. До исследования не включали пациентов с индексом MELD (модель конечной стадии заболевания) >25.

Первоначальной точкой исследования было время до первого прорывного эпизода явной ПЭ, после которого пациент исключался из исследования. В течение 6-месячного периода прорывной эпизод явной ПЭ наблюдался у 31 из 140 пациентов группы рифаксимина (22%) и у 73 из 159 пациентов группы плацебо (46%). Рифаксимин уменьшал риск обострения ПЭ на 58% (p<0,0001) и риск связанной с ПЭ госпитализации на 50% (p<0,013) по сравнению с плацебо.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме дозы 550 мг 3 раза в сутки для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) изучались в 3 рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали взрослые пациенты.

В исследованиях RFIB3007 и RFIB3008, которые имели одинаковый дизайн, в общей сложности принимали участие 1258 пациентов, соответствовавших римским критериям II относительно СРК и рандомизированных для приема или рифаксимина 550 мг 3 раза в сутки (n = 624), или плацебо (n = 634) в течение 14 дней, после чего находились под наблюдением в течение 10 недель, не получая лечения. Пациенты с СРК с запором были исключены из исследований.

Первоначальной конечной точкой в обоих исследованиях была доля пациентов, адекватно избавлявшихся от признаков и симптомов СРК минимум на 2 недели в течение месяца после 14 дней лечения.

Адекватное избавление от симптомов СРК в течение месяца после 2-недельного лечения наблюдалось чаще у пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (126 из 309 пациентов [41%] по сравнению с 98 из 314 пациентов [31%], p = 0,0125 в исследовании RFIB3007, 128 из 315 пациентов [41%] (по сравнению с 103 из 320 пациентов [32%], p = 0,0263 в исследовании RFIB3008).

Исследования также изучали смешанную конечную точку, которая определялась как количество пациентов, отвечавших на лечение по показателям абдоминальной боли и консистенции стула, связанных с СРК.

В течение месяца по симптомам абдоминальной боли и консистенции стула ответ дала большая часть пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (144 из 309 пациентов [47%] по сравнению со 121 из 314 пациентов [39%], p < 0, 05, в исследовании RFIB3007, 147 из 315 пациентов [47%] по сравнению со 116 из 320 пациентов [36%], p < 0,01, в исследовании RFIB3008.

В исследовании RFIB3053 продолжительностью до 46 недель оценивали повторное лечение взрослых пациентов с СРК-Д, отвечавших римским критериям III. В общей сложности 2579 пациентов проходили начальный 14-дневный курс лечения рифаксимином по открытой схеме, за которым следовал 4-недельный период наблюдений без лечения. В конце периода наблюдений пациентов оценивали ответ на лечение, который определяли по следующим критериям:

улучшение среднего недельного индекса абдоминальной боли на ≥ 30% по сравнению с базовым уровнем по оценке ежедневной анкеты;
уменьшение количества дней в неделю с ежедневной консистенцией стула типа 6 или 7 по бристольской шкале минимум на 50% по сравнению с базовыми значениями.

Затем те пациенты, которые отвечали на лечение, находились под наблюдением в течение периода до 20 недель без лечения для мониторинга рецидивов симптомов СПК-Д, таких как абдоминальная боль или мягкий/водянистый стул.

В случае рецидива этих симптомов пациентов рандомизировали до повторной фазы лечения по двойной слепой плацебо-контролируемой схеме.

Оценке подлежали 1074 (44%) из 2438 пациентов, которые отвечали на начальное лечение с улучшением симптомов абдоминальной боли и консистенции стула; этих пациентов оценивали в течение 22 недель относительно длительного ответа или рецидивов симптомов СРК. Частота ответа на лечение по каждому из симптомов СРК в течение открытой фазы исследования была подобна частоте, которая наблюдалась в исследованиях RFIB3007 и RFIB3008.

В дальнейшем 636 пациентов, которые имели признаки и симптомы рецидива, были рандомизированы до двойной слепой фазы повторного лечения. Медианное время до наступления рецидива у пациентов с начальным ответом в течение открытой фазы лечения рифаксимином составляло 10 недель (диапазон 6 — 24 недель).

Эти пациенты принимали либо рифаксимин в дозе 550 мг 3 раза в сутки (n=328), либо плацебо (n=308) в течение двух дополнительных 14-дневных повторных курсов лечения с перерывом на 10 недель. Группы пациентов, принимавших рифаксимин и плацебо, имели подобные базовые индексы симптомов СПК на время рецидива и рандомизации до двойной слепой фазы, но индексы симптомов были менее тяжелыми, чем на момент включения в открытую фазу.

В двойной слепой плацебо-контролируемой части исследования определяли долю пациентов, отвечавших на повторное лечение, по связанным с СПК абдоминальной болью и консистенцией стула, как указано выше, в течение 4 недель после первого курса повторного лечения рифаксимином.

В течение месяца по симптомам абдоминальной боли и консистенции стула ответ дала большая часть пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (125 из 328 пациентов [38%] по сравнению с 97 из 308 пациентов [31%], p < 0, 05). Разница в частоте ответа на лечение составляла 7% из 95% доверительным интервалом (0,9 — 16,9%).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практическое отсутствие (менее 1%) абсорбции рифаксимина в полиморфной форме после перорального приема. После повторного приема терапевтических доз препарата как здоровыми добровольцами, так и пациентами с пораженной слизистой оболочкой кишечника (воспалительное заболевание кишечника) уровни рифаксимина в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл). У пациентов с ПЭ после приема рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в сутки средняя экспозиция рифаксимина была примерно в 12 раз выше, чем у здоровых добровольцев после приема таких же доз.

При приеме рифаксимина в течение 30 минут после завтрака с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначительное увеличение системной абсорбции рифаксимина.

У пациентов с СРК-Д, принимавших рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза в сутки, средняя экспозиция в целом сопоставима с экспозицией, которая наблюдалась у здоровых лиц.

Распределение

Рифаксимин равномерно связывается с белками плазмы крови человека. В условиях in vivo средняя степень связывания рифаксимина с белками плазмы крови составляла 67,5% у здоровых добровольцев и 62% у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

В исследованиях было показано, что рифаксимин не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

В исследовании с радиоактивно меченым рифаксимином было установлено, что с мочой выводится 0,025% введенной дозы рифаксимина и менее 0,01% метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина — единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Выведение

Результаты исследования с радиоактивно меченым рифаксимином позволяют предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с калом (96,9% введенной дозы). Выведение с мочой меченого рифаксимина не превышает 0,4% введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуются нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции и скоростью растворения рифаксимина.