побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности, с частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Таблица 4

Системы органов		Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
	Частота		Токсичность		Токсичность
	Частота		Любой степени, %	3–4-й степени, %	Любой степени, %	3–4-й степени, %
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения/гранулоцитопения	56,0	23,2	13,5	3,1
		Лейкоцитопения	53,0	14,9	16,6	0,6
		Снижение уровня гемоглобина	26,2	4,2	10,4	0,0
		Снижение уровня тромбоцитов	23,2	5,4	8,6	0,0
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Обезвоживание	6,5	4,2	0,6	0,6
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Сенсорная нейропатия	10,1	0,0	9,8	0,6
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Нарушения вкусовых ощущений	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Офтальмологические нарушения	Часто	Конъюнктивит	5,4	0,0	0,6	0,0
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Диарея	16,7	3,6	8,0	0,0
		Рвота	56,5	10,7	49,7	4,3
		Стоматит/фарингит	23,2	3,0	6,1	0,0
		Тошнота	82,1	11,9	76,7	5,5
		Анорексия	20,2	1,2	14,1	0,6
		Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	Часто	Диспепсия	5,4	0,6	0,6	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь	16,1	0,6	4,9	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Почечные расстройства	Очень часто	Повышение креатинина	10,7	0,6	9,8	1,2
Почечные расстройства	Очень часто	Снижение клиренса креатинина**	16,1	0,6	17,8	1,8
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	47,6	10,1	42,3	9,2

*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.
**Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».
***В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должны указываться как степень 1 или 2.
В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у >1 и ≤5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы, крапивницу и боль в груди.
Клинически значимая CTC-токсичность, выявленная у ≤1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатию.
В табл. 5 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые отмечали у >5% из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех больных диагностирован местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких и все они получали химиотерапию.
Таблица 5

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=265)		Доцетаксел (N=276)
			Токсичность, %		Токсичность, %
			Любой степени	3–4-й степени	Любой степени	3–4-й степени
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения/гранулоцитопения	10,9	5,3	45,3	40,2
		Лейкоцитопения	12,1	4,2	34,1	27,2
		Снижение уровня гемоглобина	19,2	4,2	22,1	4,3
	Часто	Снижение уровня тромбоцитов	8,3	1,9	1,1	0,4
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	30,9	2,6	16,7	1,8
		Анорексия	21,9	1,9	23,9	2,5
		Рвота	16,2	1,5	12,0	1,1
		Стоматит/фарингит	14,7	1,1	17,4	1,1
		Диарея	12,8	0,4	24,3	2,5
	Часто	Запор	5,7	0,0	4,0	0,0
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	АлАТ(SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	АсАТ(SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь/десквамация	14,0	0,0	6.2	0,0
	Часто	Зуд	6,8	0,4	1,8	0,0
	Часто	Алопеция	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	34,0	5,3	35,9	5,4
Общие расстройства	Часто	Лихорадка	8,3	0,0	7,6	0,0

*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).
**В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1-й или 2-й степени.
В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ≥1 и ≤5% (часто) пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая отмечалась у <1% (редко) пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.
Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-й и 4-й степени были подобны интегрированным результатам фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе исследования, которое описано выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5,3% соответственно) и повышение уровня АлаТ (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали больных, не получавших химиотерапию, и тех, которые получали массивную предшествующую терапию по поводу рака молочной железы с метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тестов.
В табл. 6 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые отмечали у >5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 больных, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов диагностирован местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
Таблица 6

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)		Гемцитабин/цисплатин (N=830)
			Токсичность, %		Токсичность, %
			Любой степени	3–4-й степени	Любой степени	3–4-й степени
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Нейтропения/гранулоцитопения	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Лейкоцитопения	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Снижение уровня тромбоцитов	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Нарушение вкусовых ощущений	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Рвота	39,7	6,1	35,5	6,1
		Анорексия	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Запор	21,0	0,8	19,5	0,4
		Стоматит/фарингит	13,5	0,8	12,4	0,1
		Диарея без колостомы	12,4	1,3	12,8	1,6
	Часто	Диспепсия/изжога	5,2	0,1	5,9	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь/десквамация	6,6	0,1	8,0	0,5
Почечные расстройства	Очень часто	Повышение уровня креатинина	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	42,7	6,7	44,9	4,9

*Р-значение ≤0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.
**В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), для каждой степени токсичности.
***В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.
В табл. 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
Клинически значимая токсичность, выявленная у ≥1 и ≤5% пациентов, выбранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.
Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у <1% пациентов, выбранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня ГГТ, боль за грудиной, аритмию, двигательную нейропатию.
Клинически значимая токсичность относительно пола была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.
В табл. 7 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые отмечали у >5% из 800 пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, а также 402 лиц, выбранных случайным образом для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно проводили химиотерапию препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
Таблица 7

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=800)***		Плацебо (N=402)***
			Токсичность, %		Токсичность, %
			Любой степени	3–4-й степени	Любой степени	3–4-й степени
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	18,06	4,5	5,2	0,5
	Часто	Лейкоцитопения	5,8	1,9	0,7	0,2
	Часто	Нейтропения	8,4	4,4	0,2	0,0
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	7,4	0,6	5,0	0,2
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	17,3	0,8	4,0	0,2
	Очень часто	Анорексия	12,8	1,1	3,2	0,0
	Часто	Рвота	8,4	0,3	1,5	0,0
	Часто	Стоматит/мукозит	6,8	0,8	1,7	0,0
Гепатобилиарные расстройства	Часто	АлАТ (SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
Гепатобилиарные расстройства	Часто	АсАТ (SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь/десквамация	8,1	0,1	3,7	0,0
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	24,1	5,3	10,9	0,7
	Часто	Боль	7,6	0,9	4,5	0,0
	Часто	Отеки	5,6	0,0	1,5	0,0
Почечные расстройства	Часто	Почечные расстройства****	7,6	0,9	1,7	0,0

*Критерии частоты: очень часто — ≥10%; часто — >5% и <10%. В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
**Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщений о явлениях соответствует требованиям общих критериев токсичности побочных явлений, СТСАЕ, версия 3.0.
***Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539).
****Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.
Клинически значимая токсичность, выявленная в ≥1 и ≤5% пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.
Клинически значимая токсичность, которая отмечена у <1% пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковые аритмии и легочную эмболию.
Безопасность применения оценивали у пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у больных, получивших ≤6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519) по сравнению с пациентами, которые получили >6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочных явлений, возможно, связанных с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3-й или 4-й степени отмечали с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤6 циклов — 3,3%; >6 циклов — 6,4%; р=0,046). Не отмечено статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-й, 4-й и 5-й степеней с увеличением длительности применения.
О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событиях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. У большинства пациентов, у которых зарегистрированы такие случаи, отмечали факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.
В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.
О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседа.
В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.
В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.
О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.
О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.
О случаях сепсиса, иногда летального сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.
В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа отмечали нижеуказанные побочные реакции.
Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.
Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.
Редко сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.
Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, что иногда приводило к некрозу конечности.
Редко сообщалось о буллезных состояниях, в том числе синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, которые в отдельных случаях были летальными.
Редко сообщалось об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.
Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Пеметрексед-Хемотека (Pemetrexed-Chemoteka)