ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.
Исследования in vitro показали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мембранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы аккумулируются в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, которая зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный Т_½, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.
Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовали при участии 426 онкобольных с многочисленными одиночными опухолями после применения в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе 0,2–838 мг/м². Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л/м². Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70–90% введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 ч после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов).
Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а Т_½ из плазмы крови — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).
Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. Общее системное влияние пеметрекседа (AUC) и C_max в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.
На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Применение перорально добавки фолиевой кислоты и в/м применение добавки витамина В₁₂ не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

ПОКАЗАНИЯ:

злокачественная мезотелиома плевры. Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.
Немелкоклеточный рак легких. Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не отмечено прогрессирование заболевания после химиотерапии препаратами платины.
Пеметрексед в качестве монотерапии показан для лечения больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.
Применение комбинации с цисплатином. Рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде в/в инфузии, которая вводится в течение 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 ч, через 30 мин после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина.
Применение в качестве монотерапии. Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м² ППТ в виде в/в инфузии, которая вводится в течение 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла.
Режим премедикации. С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь дважды в сутки.
Для снижения токсичности у пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350–1000 мкг), ежедневно. В течение 7-дневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В₁₂ в/м 1 раз в сутки в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.
Мониторинг. У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять ≥1,5·10₉/л, а тромбоцитов — ≥100·10⁹/л перед проведением любого цикла химиотерапии.
Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин.
Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень ЩФ, АлАТ и АсАТ не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЩФ, АлАТ и АсАТ до 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.
Модификация дозы. Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на самых низких значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в табл. 1–3, соответствующих применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Таблица 1
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Гематологическая токсичность

Показатели	Доза
Самое низкое значение ANC <0,5·10⁹/л и самое низкое значение тромбоцитов ≥50·10⁹/л	75% предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Самое низкое значение тромбоцитов <50·10⁹/л без учета самого низкого значения ANC	75% предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Самое низкое значение тромбоцитов <50·10⁹/л при наличии кровотечения^а, без учета самого низкого значения ANC	50% предыдущей дозы (для обоих препаратов)

^аКритерии согласно общим критериям токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998), соответствуют определению кровотечения ≥CTC 2-й степени.
В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥3-й степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в табл. 2.
Таблица 2
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Негематологическая токсичность^a,b

	Доза пеметрекседа, мг/м²	Доза цисплатина, мг/м²
Любая токсичность 3-й или 4-й степени, кроме мукозита	75% предыдущей дозы	75% предыдущей дозы
Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3-й или 4-й степени	75% предыдущей дозы	75% предыдущей дозы
Мукозит 3-й или 4-й степени	50% предыдущей дозы	100% предыдущей дозы

^aКритерии согласно общим критериям токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).
^bКроме нейротоксичности.
Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности приведена в табл. 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию следует прекратить.
Таблица 3
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Нейротоксичность

Степень CTC^a	Доза пеметрекседа, мг/м²	Доза цисплатина, мг/м²
0–1	100% предыдущей дозы	100% предыдущей дозы
2	100% предыдущей дозы	50% предыдущей дозы

^aКритерии согласно общим критериям токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).
Терапию пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-й или 4-й степени.
Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не получено свидетельств, что у пациентов в возрасте старше 65 лет отмечают более высокий риск развития побочных эффектов, чем у больных в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта — Голта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выделяется почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин было недостаточным для рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в >1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в >3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или в >5 раз от ВГН (наличие метастаз в печени), по отдельности не изучали.
Метод применения. Предостережения по приготовлению и применению пеметрекседа изложены в Особые меры безопасности. Пеметрексед следует вводить в виде в/в инфузии в течение 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разбавлению пеметрекседа приведены ниже.
Рекомендации по применению
1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшего разведения пеметрекседа для в/в инфузии.
2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа.
3. Растворить содержимое флакона 500 мг в 20 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения р-ра, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный р-р должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или зелено-желтого цвета, без посторонних включений. рН полученного р-ра составляет 6,6–7,8. НЕОБХОДИМО ПОСЛЕДУЮЩЕЕ РАЗБАВЛЕНИЕ.
4. Необходимый объем полученного р-ра пеметрекседа затем нужно развести до 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде в/в инфузии в течение 10 мин.
5. Р-р пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
6. Препараты для в/в введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц р-р нельзя применять.
7. Р-р пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.
Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Период кормления грудью.
Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности, с частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Таблица 4

Системы органов		Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
	Частота		Токсичность		Токсичность
	Частота		Любой степени, %	3–4-й степени, %	Любой степени, %	3–4-й степени, %
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения/гранулоцитопения	56,0	23,2	13,5	3,1
		Лейкоцитопения	53,0	14,9	16,6	0,6
		Снижение уровня гемоглобина	26,2	4,2	10,4	0,0
		Снижение уровня тромбоцитов	23,2	5,4	8,6	0,0
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Обезвоживание	6,5	4,2	0,6	0,6
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Сенсорная нейропатия	10,1	0,0	9,8	0,6
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Нарушения вкусовых ощущений	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Офтальмологические нарушения	Часто	Конъюнктивит	5,4	0,0	0,6	0,0
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Диарея	16,7	3,6	8,0	0,0
		Рвота	56,5	10,7	49,7	4,3
		Стоматит/фарингит	23,2	3,0	6,1	0,0
		Тошнота	82,1	11,9	76,7	5,5
		Анорексия	20,2	1,2	14,1	0,6
		Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	Часто	Диспепсия	5,4	0,6	0,6	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь	16,1	0,6	4,9	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Почечные расстройства	Очень часто	Повышение креатинина	10,7	0,6	9,8	1,2
Почечные расстройства	Очень часто	Снижение клиренса креатинина**	16,1	0,6	17,8	1,8
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	47,6	10,1	42,3	9,2

*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.
**Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».
***В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должны указываться как степень 1 или 2.
В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у >1 и ≤5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы, крапивницу и боль в груди.
Клинически значимая CTC-токсичность, выявленная у ≤1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатию.
В табл. 5 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые отмечали у >5% из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех больных диагностирован местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких и все они получали химиотерапию.
Таблица 5

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=265)		Доцетаксел (N=276)
			Токсичность, %		Токсичность, %
			Любой степени	3–4-й степени	Любой степени	3–4-й степени
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения/гранулоцитопения	10,9	5,3	45,3	40,2
		Лейкоцитопения	12,1	4,2	34,1	27,2
		Снижение уровня гемоглобина	19,2	4,2	22,1	4,3
	Часто	Снижение уровня тромбоцитов	8,3	1,9	1,1	0,4
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	30,9	2,6	16,7	1,8
		Анорексия	21,9	1,9	23,9	2,5
		Рвота	16,2	1,5	12,0	1,1
		Стоматит/фарингит	14,7	1,1	17,4	1,1
		Диарея	12,8	0,4	24,3	2,5
	Часто	Запор	5,7	0,0	4,0	0,0
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	АлАТ(SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	АсАТ(SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь/десквамация	14,0	0,0	6.2	0,0
	Часто	Зуд	6,8	0,4	1,8	0,0
	Часто	Алопеция	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	34,0	5,3	35,9	5,4
Общие расстройства	Часто	Лихорадка	8,3	0,0	7,6	0,0

*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).
**В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1-й или 2-й степени.
В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ≥1 и ≤5% (часто) пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая отмечалась у <1% (редко) пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.
Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-й и 4-й степени были подобны интегрированным результатам фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе исследования, которое описано выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5,3% соответственно) и повышение уровня АлаТ (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали больных, не получавших химиотерапию, и тех, которые получали массивную предшествующую терапию по поводу рака молочной железы с метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тестов.
В табл. 6 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые отмечали у >5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 больных, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов диагностирован местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
Таблица 6

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)		Гемцитабин/цисплатин (N=830)
			Токсичность, %		Токсичность, %
			Любой степени	3–4-й степени	Любой степени	3–4-й степени
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Нейтропения/гранулоцитопения	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Лейкоцитопения	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Снижение уровня тромбоцитов	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Нарушение вкусовых ощущений	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Рвота	39,7	6,1	35,5	6,1
		Анорексия	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Запор	21,0	0,8	19,5	0,4
		Стоматит/фарингит	13,5	0,8	12,4	0,1
		Диарея без колостомы	12,4	1,3	12,8	1,6
	Часто	Диспепсия/изжога	5,2	0,1	5,9	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь/десквамация	6,6	0,1	8,0	0,5
Почечные расстройства	Очень часто	Повышение уровня креатинина	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	42,7	6,7	44,9	4,9

*Р-значение ≤0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.
**В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), для каждой степени токсичности.
***В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.
В табл. 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
Клинически значимая токсичность, выявленная у ≥1 и ≤5% пациентов, выбранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.
Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у <1% пациентов, выбранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня ГГТ, боль за грудиной, аритмию, двигательную нейропатию.
Клинически значимая токсичность относительно пола была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.
В табл. 7 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые отмечали у >5% из 800 пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, а также 402 лиц, выбранных случайным образом для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно проводили химиотерапию препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
Таблица 7

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=800)***		Плацебо (N=402)***
			Токсичность, %		Токсичность, %
			Любой степени	3–4-й степени	Любой степени	3–4-й степени
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	18,06	4,5	5,2	0,5
	Часто	Лейкоцитопения	5,8	1,9	0,7	0,2
	Часто	Нейтропения	8,4	4,4	0,2	0,0
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	7,4	0,6	5,0	0,2
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	17,3	0,8	4,0	0,2
	Очень часто	Анорексия	12,8	1,1	3,2	0,0
	Часто	Рвота	8,4	0,3	1,5	0,0
	Часто	Стоматит/мукозит	6,8	0,8	1,7	0,0
Гепатобилиарные расстройства	Часто	АлАТ (SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
Гепатобилиарные расстройства	Часто	АсАТ (SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь/десквамация	8,1	0,1	3,7	0,0
Общие расстройства	Очень часто	Усталость	24,1	5,3	10,9	0,7
	Часто	Боль	7,6	0,9	4,5	0,0
	Часто	Отеки	5,6	0,0	1,5	0,0
Почечные расстройства	Часто	Почечные расстройства****	7,6	0,9	1,7	0,0

*Критерии частоты: очень часто — ≥10%; часто — >5% и <10%. В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
**Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщений о явлениях соответствует требованиям общих критериев токсичности побочных явлений, СТСАЕ, версия 3.0.
***Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539).
****Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.
Клинически значимая токсичность, выявленная в ≥1 и ≤5% пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.
Клинически значимая токсичность, которая отмечена у <1% пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковые аритмии и легочную эмболию.
Безопасность применения оценивали у пациентов, выбранных случайным образом для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у больных, получивших ≤6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519) по сравнению с пациентами, которые получили >6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочных явлений, возможно, связанных с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3-й или 4-й степени отмечали с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤6 циклов — 3,3%; >6 циклов — 6,4%; р=0,046). Не отмечено статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-й, 4-й и 5-й степеней с увеличением длительности применения.
О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событиях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. У большинства пациентов, у которых зарегистрированы такие случаи, отмечали факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.
В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.
О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседа.
В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.
В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.
О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.
О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.
О случаях сепсиса, иногда летального сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.
В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа отмечали нижеуказанные побочные реакции.
Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.
Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.
Редко сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.
Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, что иногда приводило к некрозу конечности.
Редко сообщалось о буллезных состояниях, в том числе синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, которые в отдельных случаях были летальными.
Редко сообщалось об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.
Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является лимитирующей дозу токсичностью. Миелосупрессию у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять у пациентов до возвращения абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до значения ≥1,5·10⁹/л, а тромбоцитов до значения ≥100·10⁹/л. Снижение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных из опыта предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.
Более низкая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3–4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3–4-й степени, отмечались при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны принимать фолиевую кислоту и витамин В₁₂ с профилактической целью для снижения токсичности, связанной с терапией.
Реакции со стороны кожи отмечали у пациентов, не получавших кортикостероидов. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность реакций.
Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин ограничен, поэтому у таких больных не следует применять пеметрексед.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сут) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным Т_½ следует прекратить за 5 дней до лечения, в день применения препарата и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.
Серьезные почечные расстройства, в том числе ОПН, отмечали как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. У большинства пациентов, у которых возникали такие расстройства, отмечали фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, АГ или сахарный диабет.
Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит не изучено в полной мере. В ходе исследования 2-й фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях отмечено отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствует жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа больным со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.
Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.
Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто отмечали в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. У большинства пациентов, у которых такие случаи зарегистрированы, отмечали предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.
Большинство онкобольных имеют иммунодепрессивный статус, поэтому одновременное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.
Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 мес после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.
Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.
Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.
Лекарственное средство содержит около 54 мг натрия на флакон, это нужно учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Контрацепция. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения.
Беременность. Нет данных относительно применения пеметрекседа у беременных, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные пороки при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.
Особые меры безопасности. Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении р-ра пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если р-р пеметрекседа попал на кожу, немедленно промыть кожу водой с мылом. Если р-р пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промыть водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно локальным стандартам.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

пеметрексед выделяется преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или реже — клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.
Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) высокие дозы НПВП (таких как ибупрофен >1600 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥1,3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседа и таким образом повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВП или ацетилсалициловой кислоты с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) одновременного применения пеметрекседа с НПВП (например ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его введения и в течение 2 дней после этого.
При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с НПВП, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.
Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP 3A, CYP 2D6, CYP 2C9 и CYP 1A2.
Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам. Из-за повышенного риска тромбообразования у онкобольных часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля международного нормализованного отношения, если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов у таких пациентов.
Одновременное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.
Одновременное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой одновременное применение противопоказано) — из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).
Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с р-ром Рингера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, которое проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.
Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Пеметрексед-Хемотека (Pemetrexed-Chemoteka) - Киев Лекарственный препарат - Цены