у отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и в других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение ифосфамидом может повлечь миелосупрессию и значительное угнетение иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Поступали сообщения о летальных последствиях, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.
Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.
Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное уменьшение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на 2-й неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов вновь увеличивается.
Развития тяжелой миелосупрессии следует ожидать у пациентов, предварительно получивших лечение и/или получающих химиотерапию/гематотоксические препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может повысить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и повышается при применении одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Риск развития миелосупрессии повышается у пациентов с нарушением функции почек.
Иммуносупрессия тяжелой степени приводила к развитию серьезных, иногда с летальным исходом, инфекций. Также поступали сообщения о случаях сепсиса и септического шока. Инфекции, о развитии которых сообщалось в связи с применением ифосфамида, включают пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции.
Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания следует лечить соответствующим образом.
В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, который назначает лечение) проведение антимикробной профилактики.
В случае развития нейтропенической лихорадки назначают антибиотики и/или противогрибковые препараты.
Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина нужно определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.
Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно у всех пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.
Токсическое воздействие на ЦНС, нейротоксичность. Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов.
Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.
Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамида.
Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48–72 ч после отмены ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных последствиях, связанных с токсическим влиянием препарата на ЦНС.
Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.
О токсическом воздействии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.
Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или указаны в публикациях, включают нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, уменьшение количества лейкоцитов, ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов; электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предварительное заболевание ЦНС, облучение головного мозга; церебральный склероз, периферическую васкулопатию; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевание органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст; ожирение, женский пол, индивидуальную предрасположенность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (например апрепитант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребления лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.
Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.
В случае риска токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.
В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида необходимо прекратить; повторное назначение препарата противопоказано.
В публикациях сообщается об успешном и неуспешном применении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида.
Из-за наличия потенциала относительно развития дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с осторожностью или, если это необходимо, их применение следует прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.
Кардиотоксичность, применение препарата у пациентов с сердечными заболеваниями. Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.
Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом.
Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших предварительное или одновременное лечение другими кардиотоксическими препаратами или лучевую терапию в области сердца и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.
Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентов с существовавшими ранее болезнями сердца.
Почечная и уротелиальная токсичность. Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.
Клубочковую и канальцевую функции почек нужно оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.
Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и относительно других признаков уро/нефротоксичности.
Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности.
Нужно применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.
Нефротоксические эффекты. Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.
Случаи нарушения функции почек (клубочковой и канальцевой) после введения ифосфамида являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, ензимурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.
Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.
В случае применения ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).
Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцевые повреждения.
Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, ОПН, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной относительно лечения ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.
Риск развития клинических проявлений нефротоксичности повышается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамида; нарушениями функции почек, которые существовали раньше; предыдущим или одновременным лечением потенциально нефротоксичными препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у больных, у которых проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.
Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида у пациентов с нарушениями функции почек, существовавших ранее, или с пониженным резервом нефронов.
Уротелиальные эффекты. Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно снизить путем профилактического применения препаратов месны.
Проявления уротоксичности в результате применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, включают геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом), гематурию, которая может быть тяжелой, признаки уротелиального раздражения (например мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии, рецидивирующей гематурии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря.
Зарегистрированы случаи пиелита и уретрита в результате применения циклофосфамида.
Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения изофосфамида. В случае применения циклофосфамида сообщалось о случаях уротелиальной токсичности с летальным исходом, а также о необходимости цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований.
Опыт работы с циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться.
Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и повышается при применении отдельных высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после приема однократной дозы ифосфамида.
Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, возникает во время лечения ифосфамидом, его применение следует прервать до нормализации состояния пациента.
Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкции мочевых путей (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.
Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месны.
Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно у всех пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Лучевая терапия в прошлом или сочетанно применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут повысить риск развития геморрагического цистита.
Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.
Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 мес после окончания терапии.
Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и к повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может продолжаться более 12 мес.
Влияние на фертильность. Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у представителей обоего пола.
Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой.
Пациенты женского пола. У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщалось о случаях олигоменореи.
Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, повышается у женщин старшего возраста.
У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.
У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии воспроизводится способность к зачатию.
У девушек, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, отмечают повышенный риск развития преждевременной менопаузы.
Пациенты мужского пола. У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, могут развиться олигоспермия или азооспермия.
Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.
У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.
Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.
Легочная токсичность. В случае лечения ифосфамидом зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальному исходу.
Вторичные злокачественные новообразования. Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдаленных осложнений.
Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов, повышается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.
Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.
О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействия in utero циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.
Веноокклюзивная болезнь печени. В случае применения химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщалось о случаях веноокклюзивной болезни печени, также это заболевание является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.
Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность. В связи с применением ифосфамида зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.
Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринов.
Нарушение заживления ран. Ифосфамид может влиять на нормальное заживление ран.
Алопеция. Алопеция является очень распространенным дозозависимым явлением, возникает в результате применения ифосфамида.
Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать до облысения.
Волосы могут вырасти снова, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету.
Тошнота и рвота. Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
Относительно профилактики и снижения интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств.
Потребление алкоголя может повысить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.
Стоматит. Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта).
Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные руководства.
Паравенозное введение препарата. Цитотоксическое действие ифосфамида отмечается после его активации, которая происходит в основном в печени. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкий.
В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый р-р ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также нужно предпринять другие меры в случае необходимости.
Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к повышению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к повышению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.
Применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, вызывает или повышает токсическое влияние препарата на ЦНС, а также вносит свой вклад в развитие нефротоксичности.
Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.
Нарушение оттока в эфферентных мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс нужно исключить или устранить до начала лечения.
Как и все цитотоксические препараты, ифосфамид в целом следует применять с осторожностью у ослабленных пациентов или больных пожилого возраста, а также пациентов, предварительно получавших лучевую терапию.
Особая осторожность также рекомендована при лечении пациентов с ослабленным иммунитетом, например, в случае сахарного диабета или хронических нарушений со стороны печени или почек.
Состояние больных с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами и/или нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата у беременных.
Существуют только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных зарегистрированы после применения в период беременности режимов химиотерапии, которые включали ифосфамид. Многочисленные врожденные отклонения зарегистрированы после применения препарата в течение І триместра беременности. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, дают основания предполагать, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после отмены препарата, пока существуют ооциты/фолликулы, которые подвергались воздействию препарата во время любого из их этапов созревания.
Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводило к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение І триместра беременности) и таким эффектам у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.
Учитывая результаты исследований на животных, сообщения о случаях у людей, а также данные о механизме действия вещества применение ифосфамида в период беременности, особенно в I триместр, не рекомендуется.
В каждом отдельном случае нужно взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода.
Если ифосфамид применяют в период беременности или если женщина беременеет во время или после лечения этим препаратом, то ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Кормление грудью. Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан во время кормления грудью.
Фертильность. Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у лиц обоего пола. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойку аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков во время препубертатного периода.
Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.
Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное влияние на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.
Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 мес после окончания терапии.
Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ифосфамидом и в течение 6 мес после окончания терапии препаратом.
Дети. В соответствии с общепринятыми планами лечения у детей и подростков можно применять те же дозы, что и рекомендованные для взрослых.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Ифосфамид может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Это влияние может быть непосредственным, когда ифосфамид приводит к энцефалопатии, или косвенным — как следствие тошноты или рвоты, особенно если лекарства, влияющие на ЦНС, принимать вместе с алкоголем.
Особые меры безопасности. При применении ифосфамида нужно придерживаться общих предупредительных мер относительно цитотоксических препаратов. Вследствие своего алкилирующего действия ифосфамид проявляет мутагенный эффект и является потенциальным канцерогеном. Поэтому следует избегать контактов с кожей и слизистой оболочкой.
В течение длительного лечения ифосфамидом необходимо контролировать уровень диуреза и функции почек. В случае развития нефропатии можно ожидать необратимых изменений в почках, если не прекратить лечение. Поэтому нужно тщательно взвесить риск и пользу лечения. Ифосфамид следует с осторожностью назначать пациентам, у которых удалена одна из почек, а также больным с нарушенной функцией почек и пациентам, которые предварительно лечились нефротоксичными препаратами (например цисплатином). У таких больных ифосфамид оказывает повышенное миелотоксическое, церебрально- и нефротоксическое влияние.
У больных сахарным диабетом нужно регулярно проверять уровень глюкозы в крови для своевременного корректирования антидиабетической терапии.
Перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие обструкции мочевыводящих путей, цистита, инфекционных заболеваний и нарушения баланса электролитов. Фракционированное дозирование, достаточное количество воды, поддержание равновесия жидкостей и особенно параллельное лечение месной могут существенно снизить частоту и тяжесть геморрагического цистита.
Ифосфамид, так же как и другие цитостатические препараты, следует с осторожностью применять у ослабленных пациентов и лиц пожилого возраста, а также пациентов, ранее получавших лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, больные сахарным диабетом, хронической печеночной недостаточностью, с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами нуждаются в тщательном контроле.
Нужно подчеркнуть необходимость регулярного контроля уровня электролитов и особого внимания при лечении пациентов с сердечными болезнями в анамнезе.
Из-за токсичности ифосфамида относительно ЦНС за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать. В случае энцефалопатии нужно прекратить лечение ифосфамидом и не восстанавливать его. Если отменить лечение невозможно, следует применять другие лекарства, влияющие на ЦНС, с особой осторожностью.