инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.
Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза будет превышать возможный риск:
• лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.
При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 нед. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно применять у пациентов, которые требуют дальнейшего тщательного наблюдения или подвержены риску возникновения тяжелой нейтропении.
Поздняя диарея. Пациенты должны знать о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 ч после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.
К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза, пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние ≥2 по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в тех случаях, когда она сопровождается нейтропенией.
При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить обильное питье, содержащее электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.
Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за риска паралитической кишечной непроходимости.
При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.
Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требуется в/в гидратация), диарея, продолжающаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.
Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже отмечалась в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется снизить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза — 125 мг/м², которую вводят путем в/в инфузии в течение 90 мин 1 раз в неделю в течение 4 нед, после чего 2 нед перерыв.
У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.
Гематология. Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура тела >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/м³), необходимо срочно лечить в условиях стационара с в/в введением антибиотиков широкого спектра действия.
Пациентам с тяжелыми побочными реакциями со стороны системы крови при последующем введении иринотекана рекомендуется снизить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить анализ крови.
Печеночная недостаточность. Исследования функции печени должны выполняться перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Тошнота и рвота. Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей необходимо срочно госпитализировать.
Острый холинергический синдром. При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг п/к), кроме случаев противопоказаний к такому лечению.
Следует соблюдать осторожность по отношению к больным БА. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением иринотекана.
Со стороны дыхательной системы. Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсичных по отношению к легким, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За состоянием пациентов с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.
Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.
Пациенты пожилого возраста. Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов.
Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Пациентов не следует лечить иринотеканом до полного устранения кишечной непроходимости.
Пациенты с нарушением функции почек. Исследования в этой группе пациентов не проводились.
Нарушения со стороны сердца. После иринотекана отмечали случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, которые подвергаются регулированию (например курение, АГ и гиперлипидемия).
Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям. Применение живых или живых аттенуированных (ослабленных) вакцин у пациентов с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (включая иринотекан) иммунитетом может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентов, получающих иринотекан. Убитые или инактивированные вакцины могут быть применены, однако ответ на эти вакцины может быть снижен.
Функциональное состояние. У пациентов с плохим функциональным состоянием повышается риск развития побочных эффектов при применении иринотекана. Специальные рекомендации для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы онкологии (ВОГО) следует применять в соответствии с выбранным режимом дозирования. Пациентам с функциональным статусом 3 и 4 применение иринотекана противопоказано. У пациентов, получавших иринотекан/5-ФУ или 5-ФУ/лейковорин в ходе сравнительных клинических исследований, показатели госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболии, прекращения первого цикла лечения и раннего летального исхода были выше при начальном функциональном статусе 2 по сравнению с таковыми у пациентов со статусом 0 и 1.
Рак желудка. У больных раком желудка возрастает риск миелосупрессии и других проявлений токсичности при лечении иринотеканом. Для лечения таких пациентов следует применять более низкие стартовые дозы препарата.
Лучевая терапия. Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые ранее подвергались масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозированию.
Другие факторы. Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP 3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Во время применения препарата и по крайней мере в течение 3 мес после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.
Отмечали отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.
Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия/дозу, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Период беременности. Данных по применению иринотекана у беременных нет. В исследованиях на животных показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности за исключением крайней необходимости.
Женщины, которые могут забеременеть. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 мес после лечения, а мужчинам — в течение лечения и 3 мес после окончания курса лечения.
Период кормления грудью. Меченный ¹⁴С иринотекан выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует приостановить.
Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 ч после применения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами.
Особые меры безопасности. При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный р-р для инфузий попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный р-р для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.
Приготовление р-ра для в/в инфузий
ПРИГОТОВЛЕНИЕ Р-РА ДЛЯ ИНФУЗИЙ НЕОБХОДИМО ОСУЩЕСТВЛЯТЬ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ!
Если после растворения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.
Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирать необходимое количество концентрата и вводить в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий или 0,9% р-р натрия хлорида, или 5% р-р декстрозы. Р-р для инфузий следует тщательно перемешать, вращая флакон вручную.
Уничтожение. Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, которые применяются к цитотоксическим препаратам.