риск сердечно-сосудистых тромботических явлений. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, непонятно, сходен ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которые связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у лиц без подобных заболеваний и факторов. Однако у пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний отмечали еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений стабильно фиксировали при применении целекоксиба в более высоких дозах.
В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) выявлено повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обоих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. Фармакодинамика).
Для минимизации потенциального риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.
Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск возникновения серьезных реакций со стороны ЖКТ (см. Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации).
В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Майера через 9 мес при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза выше рекомендованных доз при остеоартрите и ревматоидном артрите соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения АГ у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.
Применение при хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение у пациентов после инфаркта миокарда. В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, продемонстрировано, что у пациентов, применявших НПВП в период после инфаркта миокарда, отмечали повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием и летального исхода по какой-либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди лиц, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается спустя год после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере 4 лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВП, сохраняется.
Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предшествующими симптомами у пациентов, применявших целекоксиб, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе ЖКТ во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших целекоксиб в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% больных, принимавших целекоксиб в течение 1 года, отмечали язвы верхних отделов ЖКТ, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.
Факторы риска развития желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. У пациентов с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, отмечали более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или селективными ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны ЖКТ, поступавших после выхода целекоксиба на рынок, зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных больных. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.
В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 мес составила 0,78%, а в подгруппе лиц, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19%. У пациентов в возрасте старше 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 мес и 3,06% — при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Стратегия минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, применяющих НПВП:

применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего возможного периода;
избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
избегать применения лекарственного средства у пациентов группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превосходить повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у больных с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП);
постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны ЖКТ следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение лекарственного средства до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена;
при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует более тщательно осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Риск гепатотоксичности. Повышение уровня АлАТ или АсАТ (в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) зарегистрировано примерно у 1% пациентов, которые применяли НПВП в клинических исследованиях. Кроме того, отмечены редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночная недостаточность.
Повышение уровня АлАТ или АсАТ (менее чем в 3 раза выше ВПН) может отмечаться примерно у 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.
Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение ВПН от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, применявших целекоксиб и 5% у лиц, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, применявших целекоксиб, и у 0,3% больных, принимавших плацебо, отмечали значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ.
Пациентов следует поинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или системных проявлений заболевания (например эозинофилия, сыпь) применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.
Риск развития АГ. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию АГ или увеличению выраженности уже существующей АГ, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, могут отмечать нарушения ответа на применение этих лекарственных средств при приеме НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует проводить мониторинг АД.
Риск возникновения сердечной недостаточности и отеков. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у больных, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальным исходом.
Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, отмечали задержку жидкости и отеки. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана — Майера, после 9 мес применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза выше дозы, рекомендованной для лечения пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно.
Риск развития нефротоксичности. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу и другим повреждениям почек.
Также нефротоксичность обнаружена у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют роль почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы снижение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может обусловить выраженную декомпенсацию функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций входят пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, больные, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также лица пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением к состоянию, зафиксированному до начала лечения.
Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.
Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если их отмечают у пациента. У лиц с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией в течение лечения следует осуществлять мониторинг функции почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск нарушения функции почек. Если лекарственное средство применяют у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния больных относительно появления признаков нарушения функции почек.
Риск гиперкалиемии. Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, в том числе числе гиперкалиемия, зарегистрированы при применении НПВП, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У больных с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостероническим состоянием.
Риск анафилактических реакций. Применение целекоксиба связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у больных с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды БА у некоторых чувствительных лиц (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.
Риск обострения БА, связанный с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. У части пациентов с БА могут отмечать аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано больным с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении лекарственного средства у пациентов с уже существующей БА (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует проводить мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов БА.
Риск развития серьезных кожных реакций. Целекоксиб может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.
Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Лекарственное средство противопоказано к применению у пациентов с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) у пациентов, применявших НПВП, такие как целекоксиб. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или представляли угрозу для жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры тела, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать в себя гепатит, нефрит, гематологические нарушения, миокардит или миозит. Иногда симптомы DRESS-синдрома могут быть подобны острой вирусной инфекции. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет разные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела или лимфаденопатия, даже без видимой сыпи. Если эти признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение лекарственного средства и немедленно обследовать пациента.
Риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, у беременных, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая целекоксиб, приблизительно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя нечасто сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 ч после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуру конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях, в период послерегистрационного применения, нарушения функции почек у новорожденных требовали проведения инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.
Если применение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение лекарственного средства до самой низкой эффективной дозы и наименьшей продолжительности. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение длится более 48 ч. Следует прекратить применение лекарственного средства при развитии олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Риск гематологической токсичности. У пациентов, применяющих НПВП, зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое еще полностью не описано. Если у пациента при применении лекарственного средства имеются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.
В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составляла 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при приеме плацебо. У пациентов, проходящих длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них отмечают какие-либо признаки или симптомы анемии или кровопотери.
НПВП, в том числе целекоксибы, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например ацетилсалициловой кислоты), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина могут повышать этот риск. Во время применения лекарственного средства следует проводить мониторинг состояния таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Маскировка воспаления и повышенной температуры тела. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении выраженности воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры тела, может снизить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.
Мониторинг результатов лабораторных исследований. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих НПВП, в том числе целекоксиб, в течение длительного периода. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также отмечали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отличия от нормы не установлена.
Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными ювенильными проявлениями ревматоидного артрита, во время применения лекарственного средства следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать больных и их опекунов о необходимости как можно быстрее сообщать о симптомах.
Воздействие на фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе целекоксиба) опосредован простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, у женщин, имеющих трудности с зачатием, или проходящих обследование на предмет бесплодия.
Предостережения, связанные с вспомогательными веществами. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, в течение ІІІ триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода и нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях к почечной недостаточности у новорожденных. Вследствие этих рисков следует ограничивать дозу и длительность применения лекарственного средства приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения целекоксиба, начиная с 30-й недели беременности.
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая целекоксиб, примерно с 30-й недели беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.
Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП примерно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — почечной недостаточности у новорожденных.
На основании данных, полученных в ходе наблюдений, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в I или II триместр беременности нельзя было сделать окончательных выводов.
В репродуктивных исследованиях на животных отмечали случаи эмбриофетального летального исхода и повышения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например пороки перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудной клетки) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, показано, что простагландины играют немаловажную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.
Известно, что простагландины также играют немаловажную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.
Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, вне зависимости от влияния лекарственного средства, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4% значительных врожденных пороков и 15–20% потери плода в период беременности.
Побочные реакции у плода/новорожденного
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП женщинам примерно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая целекоксиб, могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода. Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Если прием НПВП необходим примерно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение самой низкой эффективной дозой и наиболее короткой продолжительностью. Если лечение длится более 48 ч, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение лекарственного средства и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже данные, полученные для человека).
Схватки и роды. Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.
Данные, получаемые для человека. Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных неизвестны.
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. В публикациях сообщается, что применение НПВП примерно на 30-й неделе беременности и позже может повлечь за собой преждевременное закрытие артериального протока у плода.
Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Опубликованные исследования и сообщения о послерегистрационном применении описывают применение НПВП женщинам примерно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют нечастые сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 ч после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения целекоксиба. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушениях функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимы. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных нуждались в лечении с применением инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.
Методологические ограничения этих послерегистрационных исследований и сообщений включают в себя отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, длительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных касаются преимущественно недоношенных детей, обобщение определенных рисков для доношенных младенцев, подвергающихся воздействию НПВП через применение матери, неоднозначно.
Период кормления грудью. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что соответствовало менее 1% терапевтической дозы для 2-летнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах 17 и 22 мес, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.
Лекарственное средство следует с осторожностью применять в период кормления грудью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными реакциями целекоксиба или влиянием основного заболевание матери на младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления транспортными средствами или другими механизмами.