программа предотвращения беременности. Ввиду высокого тератогенного потенциала препарата у детей, подвергшихся воздействию препарата внутриутробно (in utero), отмечают высокий риск врожденных пороков развития и неврологических нарушений (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Препарат Депакин Хроно 300 мг противопоказано применять в таких случаях:
лечение эпилепсии:
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан беременным, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
лечение и профилактика биполярных расстройств:
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан беременным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Условия Программы предотвращения беременности
Врач, назначающий препарат, должен:
– в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для их минимизации;
– оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток; убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости — в течение лечения;
– посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить ее способность соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в разделе Контрацепция этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра терапии специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии, и убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
– выдать Информационный буклет для пациента;
– убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска в период беременности.
Провизор должен убедиться, что:
– при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и она понимает приведенную в ней информацию;
– пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Дети женского пола
– Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, который принимает вальпроат, появятся менструации.
– Врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития (in utero).
– У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств терапии. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость применения эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат теста на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата в период беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения.
Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не применяют эффективные методы контрацепции.
Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно пересматривать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Врач должен обсуждать форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должно быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. Касательно применения при эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств терапии. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Относительно применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт в лечении биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением с применением лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без такового, перед зачатием еще до момента прекращения контрацепции.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации по лечению препаратом в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирования относительно применения препарата у женщин репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, которая планирует беременность или является беременной.
Тяжелое поражение печени. Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного применения других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, и чаще всего — при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше Условия возникновения):
– неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;
– у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клиническое обследование и лабораторные исследования функции печени.
Выявление. Исследование функции печени следует проводить до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровень протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно 300 мг. В качестве меры предосторожности при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию препарата Депакин Хроно 300 мг (см. Применение в период беременности или кормления грудью и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата приводит к высокому риску появления врожденных пороков развития (частота 10,73% у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero)).
Кроме того, у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero), отмечают высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40%).
Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя известно, что вальпроат натрия вызывает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, у пациентов с системной красной волчанкой перед началом терапии препаратом следует взвесить соотношение польза/риск.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и снижается с увеличением возраста пациента. Пациенты с тяжелой эпилепсией, неврологическими нарушениями или те, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами, могут находиться в группе риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.
В случае возникновения острой боли в животе необходимо оперативное медицинское обследование. В случае развития панкреатита следует отменить прием вальпроата.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет препарат Депакин Хроно 300 мг следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации циркулирующей вальпроевой кислоты в крови и соответственно снижать дозу.
Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и коагулограмма) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины. В случае подозрения на дефицит фермента цикла мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммонемии при приеме вальпроата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела и для минимизации этого эффекта необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме препарата Депакин Хроно 300 мг.
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению его эффективности.
Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) в начале или в случае прекращения приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбапенемы. Одновременное применение препарата Депакин Хроно 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти вследствие нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в частности эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью. Вальпроат противопоказан для лечения биполярного расстройства в период беременности.
Вальпроат противопоказан для терапии эпилепсии в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные методы лечения, а пациентка была полностью проинформирована о связанных с ним рисках.
Вальпроат противопоказан для применения у детей женского пола и женщин репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тератогенность и влияние на развитие
Риск воздействия, связанного с вальпроатом, в период беременности. Вальпроат продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. Фармакокинетика).
Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия вальпроатом и другими противоэпилептическими средствами часто связаны с отклонениями от нормальной беременности. Доступные данные показывают, что противоэпилептическая политерапия, включая вальпроат, может быть связана с более высоким риском развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией вальпроатом.
Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, отмечали врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск развития наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (около 2–3%), лицевой дисморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Влияние вальпроата in utero может также привести к нарушению или потере слуха из-за дефектов ушей и/или носа (побочный эффект) и/или прямой токсичности в отношении функции слуха. Описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или потерю слуха. Результаты известны не для всех случаев. Когда сообщались результаты, большинство случаев не были выявлены. Рекомендуется контролировать признаки и симптомы ототоксичности.
Нарушение развития вследствие внутриутробного воздействия Депакина Хроно 300 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск таких эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30–40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергавшихся воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные по долгосрочным последствиям ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Доступные данные другого исследования на основе Датского национального рецептурного реестра показывают, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно, отмечают повышенный риск (примерно в 1,5 раза) развития симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью по сравнению с популяцией, которая не получала лечения в исследовании.
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению его эффективности.
Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если женщина планирует беременность. При эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалисту с опытом ведения пациента с эпилепсией следует провести повторную оценку эффективности лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты терапии. По возможности необходимо принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением еще до отмены методов контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по риску применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Относительно показания при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, который имеет опыт лечения биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением с применением лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без такового, перед зачатием еще до прекращения контрацепции.
Прием препаратов фолиевой кислоты до и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития в связи с экспозицией препарата.
Беременные. При лечении биполярного расстройства противопоказано применять вальпроат в период беременности. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
В период беременности тонико-клонические судороги и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.
Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом в период беременности, рекомендуется нижеследующее.
Следует применять наиболее низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Всех беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации по лечению препаратом во время беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместр беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
У новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушений сосания).
Кормление грудью. Вальпроат натрия поступает в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. Этот препарат может оказывать фармакологическое воздействие на младенцев, которых кормят грудью. Рекомендуется прекратить кормление грудью.
Фертильность. Поступали сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Из-за возможных побочных эффектов Депакин Хроно 300 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).