фармакодинамика.
Механизм действия
Еторикоксиб является пероральным, селективным ингибитором ЦОГ-2 в пределах клинического диапазона доз. Существуют данные по дозозависимому ингибированию ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.
Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, индуцируется импульсом провоспаления и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция). Она также может играть роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 было идентифицировано в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение фермента для заживления язвы не установлено.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность
У пациентов с остеоартритом прием эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки приводил к значительному облегчению боли и улучшению течения заболевания по оценке пациента. Данные благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день после начала лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования применения эторикоксиба в дозе 30 мг в сутки продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение 12 недель лечения (по показателям, описанным выше). Эторикоксиб в дозе 60 мг продемонстрировал значительно лучшую положительную динамику, чем в дозе 30 мг для всех трех первичных конечных точек в течение 6 недель лечения. Исследование применения эторикоксиба в дозе 30 мг с участием пациентов с остеоартритом рук не проводили.
У пациентов с ревматоидным артритом прием эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг 1 раз в сутки приводил к значительному уменьшению боли, воспаления и улучшению двигательной активности. В ходе исследований по оценке доз 60 мг и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В сравнительном исследовании эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки обе дозировки были более эффективны, чем плацебо.
У пациентов с приступами острого подагрического артрита прием эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней приводил к более выраженному уменьшению боли средней и тяжелой степени тяжести и воспаления по сравнению с приемом индометацина в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли наблюдалось уже через 4 ч после начала лечения.
У пациентов с анкилозирующим спондилитом прием эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз в сутки приводил к значительному уменьшению боли и воспаления, а также к улучшению двигательной активности и функциональной способности. Клиническая польза эторикоксиба наблюдалась уже на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. Терапия эторикоксибом в дозе 60 мг или 90 мг ежедневно имела схожую эффективность по сравнению с приемом напроксена в дозе 1000 мг ежедневно. У пациентов, которые не демонстрировали адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало показатель уменьшения интенсивности боли в спине по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно.
Во время исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб, который применяли в дозе 90 мг 1 раз в сутки до трех дней, имел более выраженное, по сравнению с плацебо, обезболивающее действие. В подгруппе пациентов с умеренной болью прием эторикоксиба в дозе 90 мг сопровождался обезболивающим эффектом, который был подобен таковому при приеме ибупрофена 600 мг и превышал эффективность комбинации парацетамол/кодеин 600 мг/60 мг. Количество пациентов, которые применяли препараты экстренного обезболивания в течение 24 ч, составило 40,8% для эторикоксиба 90 мг, 25,5% — для ибупрофена 600 мг каждые 6 ч и 46,7% — для парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76,2% для плацебо. Начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 мин после приема препарата.
Безопасность
Не было существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще наблюдались при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым. Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций, которые рассматривались как серьезные или приводящие к отмене препарата, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.
Результаты по безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы.
Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой у эторикоксиба и диклофенака. Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений для эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении был одинаковым относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг.
Показатель сердечно-сосудистой летальности, как и общей летальности, был сходным в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.
Кардиоренальные осложнения.
Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота такой побочной реакции как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции) была аналогичной как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг. Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и приводили к госпитализации или визита в отделение неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).
Результаты желудочно-кишечной переносимости.
Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, абдоминальной боли, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака.
Результаты относительно безопасности для ЖКТ.
Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались неосложненными, включала неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком относительно показателя частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединенные осложненные и неосложненные) не было существенного различия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба по влиянию на верхний отдел ЖКТ по сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, которые одновременно применяли ацетилсалициловую кислоту (АСК) в низких дозах (примерно 33% пациентов).
Показатели частоты подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) статистически не отличались при применении эторикоксиба и диклофенака.
Результаты относительно безопасности для печени.
Эторикоксиб был ассоциирован со статистически значительно меньшей частотой отмены препарата, чем диклофенак, вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. Большинство побочных реакций со стороны печени были несерьезными.
Дополнительные данные по безопасности сердечно-сосудистой системы относительно тромботических осложнений. Не было значимого различия в показателе подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако частота для таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующих ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.
Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ.
Известно, что частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.
Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста.
Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен имели подобное влияние на выведение натрия с мочой при двухнедельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение относительно плацебо систолического артериального давления, однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния C_max в плазме крови (среднее геометрическое значение C_max = 3,6 мкг/мл) наблюдается примерно через 1 ч (T_max) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC_0-24 составляет 37,8 мкг × ч/мл. В пределах клинической дозировки фармакокинетика эторикоксиба линейная.
При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением C_max на 36% и увеличением T_max на 2 ч. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. Известно, что во время исследований эторикоксиб применяли независимо от употребления пищи.
Распределение. Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека с концентрациями от 0,05 до 5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет примерно 120 л у человека. Существуют данные, что эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через ГЭБ у крыс.
Метаболизм. Еторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выделяется с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма — это формирование производной 6’-гидроксиметила путем катализации ферментами цитохрома. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 и CYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.
У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6’-карбоксиловой кислоты дериват эторикоксиба, образующийся при дальнейшей оксидации производной 6’-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение. Есть информация, что после разового в/в введения здоровым добровольцам 25 мг эторикоксиба, меченого радиоизотопом, 70% радиоактивного препарата выводится с мочой и 20% — с калом, главным образом в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного препарата.
Выведение эторикоксиба происходит почти полностью через метаболизм с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции примерно 2, что соответствует периоду полувыведения примерно 22 ч. Клиренс плазмы крови после в/в введения 25 мг препарата составляет примерно 50 мл/мин.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) подобна фармакокинетике у младших пациентов.
Пол. Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой формой нарушения функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC примерно на 16% больше, чем у здоровых добровольцев при такой же дозировке препарата. У пациентов с умеренной формой нарушения функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель AUC был подобен показателю у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучали в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью).
Нарушение функции почек. Фармакокинетика разовой дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается значительным образом от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа — примерно 50 мл/мин).
Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей (в возрасте до 12 лет) не изучали.
Известно, что фармакокинетика у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была подобной фармакокинетики у взрослых, которые применяли эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлены.