Фармакодинамика.

N-ацетил-L-цистеин (АЦ) оказывает выраженное муколитическое действие на слизистый и слизисто-гнойный секреты за счет деполимеризации мукопротеиновых комплексов и нуклеиновых кислот, которые придают вязкость гиалиновому и гнойному компонентам мокроты и другим секретам. Дополнительные свойства: снижение индуцированной гиперплазии мукоцитов, повышение выработки сурфактанта за счет стимуляции пневмоцитов типа II, стимуляция активности мукоцилиарного аппарата, что способствует улучшению мукоцилиарного клиренса.

N-ацетил-L-цистеин также оказывает прямое антиоксидантное действие за счет наличия нуклеофильной свободной тиольной группы (SH), которая способна непосредственно взаимодействовать с электрофильными группами окислительных радикалов. Особенно интересен тот факт, что АЦ предотвращает инактивацию α1-антитрипсина — фермента, который ингибирует эластазу, хлорноватистой кислотой (HOCl) — сильным окислителем, продуцируемым миелопероксидазой активных фагоцитов.

Кроме того, молекулярная структура АЦ дает ему возможность легко проникать через клеточные мембраны. Внутри клетки АЦ деацетилируется с образованием L-цистеина, незаменимой аминокислоты для синтеза глютатиона. В дополнение к этому АЦ, который является прекурсором глутатиона, оказывает косвенный антиоксидантный эффект. Глютатион является высокоактивным трипептидом, распространенным в различных тканях животных и незаменимым для сохранения функциональной способности клетки и ее морфологической целостности. Фактически он является частью наиболее важного внутриклеточного механизма защиты от окислительных радикалов, как экзо-, так и эндогенных и некоторых цитотоксических веществ, включая парацетамол.

Парацетамол оказывает цитотоксическое действие путем прогрессирующего снижения содержания глютатиона. АЦ играет первостепенную роль в сохранении адекватных уровней глютатиона, таким образом усиливая клеточную защиту. В результате АЦ представляет собой специфический антидот при отравлении парацетамолом.

У больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ), прием 1200 мг АЦ в сутки в течение 6 недель приводил к значительному повышению объема вдоха и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), возможно, вследствие уменьшения воздушного захвата.

У больных с идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ) применение ацетилцистеина внутрь по 600 мг 3 раза в сутки в течение 1 года в сочетании со стандартной терапией ИФЛ (преднизолон и азатиоприн) способствовало сохранению жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и диффузной способности легких, измеренной методом единичного вдоха окиси углерода.

В форме ингаляционной терапии в течение 1 года АЦ способствовал снижению интенсивности прогрессирования заболевания у больных с ИФЛ.

При применении в очень высоких дозах (до 3000 мг в день в течение 4 недель) больным муковисцидозом АЦ не оказывал значительного токсического действия.

Антиоксидантная эффективность АЦ связана с выраженным снижением активности эластазы в мокроте, что является самым значительным показателем функции легких у больных муковисцидозом. Кроме этого, на фоне лечения отмечалось снижение числа нейтрофилов в дыхательных путях, а также количества нейтрофилов, которые активно выделяют богатые эластазой гранулы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У человека после перорального приема ацетилцистеин полностью абсорбируется. Из-за метаболизма в стенках кишечника и эффекта первого прохождения биодоступность ацетилцистеина при пероральном приеме очень низкая (около 10%). Для различных лекарственных форм различий не выявлено. У больных с различными дыхательными и сердечными заболеваниями максимальная концентрация АЦ в плазме крови достигается через 1–3 часа после приема и остается высокой в течение 24 часов.

Распределение

Ацетилцистеин распределяется в организме как в неизмененном виде (20%), так и в виде метаболитов (активных) (80%), при этом преимущественно он оказывается в печени, почках, легких и бронхиальном секрете. Объем распределения АЦ от 0,33 до 0,47 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет около 50% через 4 ч после приема и уменьшается до 20% через 12 часов.

Метаболизм и выведение

После перорального приема АЦ быстро и экстенсивно метаболизируется в стенках кишечника и печени. Образованный метаболит, цистеин, рассматривают как активный. Далее ацетилцистеин и цистеин метаболизируются одним и тем же путем. Около 30% дозы выводиться почками. Т ½ АЦ составляет 6,25 часа.