0
UA | RU

Линпарза таблетки (Lynparza tablets)

Производитель:

Состав и форма выпуска

Цены в аптеках
ВеществоКоличество
Олапариб100 мг
№ UA/14747/02/01 от 30.11.2020 до 30.11.2025
По рецепту
Цены в аптеках
ВеществоКоличество
Олапариб150 мг
№ UA/14747/02/02 от 30.11.2020 до 30.11.2025
По рецепту
Цены в аптеках
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Олапариб — это мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными лекарственными средствами химиотерапии. Для эффективной PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно видоизменился и отделился от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром фермента PARP, соединенного с ДНК, он препятствует разъединению фермента PARP, удерживая его на ДНК, таким образом блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к встрече репликационной вилки с аддуктом комплекса PARP-ДНК и возникновению двухцепочечных разрывов ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих двухцепочечных разрывов обеспечивается путем гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты HRR, такие как гены BRCA1 или BRCA2, репарация двухцепочечных разрывов ДНК не может быть точной или эффективной. Зато активируется репарация альтернативными путями, такими как классическое негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что приводит к увеличению геномной нестабильности. После нескольких раундов репликации генетическая нестабильность может достичь критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже имеет повреждения в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Когда отсутствуют мутации гена BRCA1 или BRCA2, Процессы, происходящие на пути HRR, могут нарушаться вследствие реализации других механизмов, хотя аберрации и пенетрации, приводящие к этому, не до конца изучены. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и других типов рака к лекарственным средствам платины.

В BRCA1/2-дефицитных моделях in vivo, когда после введения препаратов платины назначали олапариб, опухоль прогрессировала медленнее и ОВ была выше, чем при введении только препаратов платины, что коррелировало с периодом поддерживающей терапии олапарибом.

Выявление мутаций гена BRCA1/2. В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях исследовали образцы крови и/или опухоли с целью выявления мутаций гена BRCA1/2. В зависимости от метода исследования, который использовался, и международного консенсуса по классификации, мутации гена BRCA1/2 классифицировали как вредные/подозреваемые вредные или патогенные/вероятно патогенные. Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода.

Клиническая эффективность и безопасность

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA

Исследование SOLO1. Безопасность и эффективность применения олапариба как средства поддерживающей терапии исследовали у пациенток с впервые диагностированным распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO)) серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности и с мутацией гена BRCA1/2 (BRCA1/2m)после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы. В этом исследовании 391 пациентка были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения лекарственного средства Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы по ответу на химиотерапию первой линии препаратами платины: с полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, которое определяли радиологическим методом, возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялся полный клинический ответ (то есть у которых радиологическое исследование не выявляло каких-либо признаков заболевания), продолжалось не более 2 лет. Однако пациентки с признаками заболевания, которые оставались стабильными (то есть без признаков прогрессирования) могли продолжать принимать препарат Линпарза более 2 лет.

Пациенток с герминальными или соматическими мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали проспективно путем исследования крови в местной (n=208) или центральной лаборатории (n=181) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории (n=2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или подозреваемые вредные мутации были выявлены соответственно у 95,3% (365/383) и 4,7% (18/383) пациенток. Большие перестройки гена BRCA1/2 были определены у 5,5% (21/383) рандомизированных пациенток. Статус gBRCAm набранных в исследование пациенток, определенный в местной лаборатории, подтверждался ретроспективно в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухолей проводили в центральной лаборатории. Успешные результаты были получены у 341 пациентки, у 95% из которых отмечали нужную мутацию (известная [n=47] или вероятно патогенная [n=277]), и у 2 пациенток с gBRCA wt была подтверждена только sBRCAm. В исследовании SOLO1 у 389 пациенток была отмечена герминальная мутация BRCA1/2m, и у 2 — соматическая мутация BRCA1/2m.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 53 года. Рак яичников был первичной опухолью у 85% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96%). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2% пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) (78%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. У 63% пациенток была выполнена первичная циторедукция. У большинства из них (75%) макроскопическое исследование не показало каких-либо остаточных явлений заболевания. Интервальная циторедукция была выполнена у 35% пациенток, у 82% из которых макроскопическое исследование не показало каких-либо остаточных явлений заболевания. У 7 пациенток с IV стадией циторедуктивную операцию не выполняли. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73% и 77% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе плацебо не было признаков заболевания, то есть был отмечен ПО, который определялся исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровни ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ЧО, который определялся как наличие любых поражений, которые поддавались или не поддавались измерению, на момент начала исследования или повышение уровня CA-125, был зафиксирован у 27% и 23% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе плацебо. 93% пациенток были рандомизированы не более чем через 8 нед после получения химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз. Пациентки, которые получали бевацизумаб, были исключены из исследования, поэтому данных по безопасности и эффективности применения олапариба у пациентов, ранее получавших бевацизумаб, нет. Данные от пациентов с соматической мутацией гена BRCA крайне ограничены.

Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определяли как время от рандомизации до прогрессирования, которая оценивалась исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — RECIST), версия 1.1, или смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первого последующего эпизода противоопухолевой терапии или смерти (TFST) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью радиологического метода проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 12 нед в течение 3 лет, а в дальнейшем через каждые 24 нед относительно даты рандомизации до объективного прогрессирования заболевания.

Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленной радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (BICR). На момент проведения анализа ВБП промежуточные данные оценки ОВ были неполными (21%), отношение рисков (ОР) составляло 0,95 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60, 1,53; p-значение 0,9). Результаты оценки эффективности приведены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников и мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO1

Показатель Олапариб, 300 мг,

2 раза в сутки

Плацебо
ВБП (зрелость данных 51%)a
Количество событий: общее число пациенток (%) 102: 260 (39) 96: 131 (73)
Медиана времени (мес) Н. д. 13,8
ОР (95% ДИ)b 0,30 (0,23–0,41)
P-значение (для двухстороннего теста) p<0,0001
ВБП-2 (зрелость данных 31%)
Количество событий: общее число пациенток (%) 69:260 (27) 52:131 (40)
Медиана времени (мес) Н. д. 41,9
ОР (95% ДИ) c 0,50 (0,35–0,72)
Р-значение (для двухстороннего теста) p = 0,0002
TFST (зрелость данных 49 %)
Количество событий: общее число пациенток (%) 99:260 (38) 94:131 (72)
Медиана времени (мес) 51,8 15,1
ОР (95% ДИ) c 0,30 (0,22–0,40)
Р-значение* (для двухстороннего теста) p <0,0001

Н.д. — не достигнуто.

a По результатам оценок методом Каплана — Мейера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 мес составляли 74 и 60% в группе, получавшей олапариб и 35 и 27% в группе применения плацебо. Медиана времени последующего наблюдения в обеих группах составила 41 мес.

b Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) как ковариату.

c Из 94 пациенток в группе применения плацебо, которые получали следующую терапию, 49 (52%) получали ингибитор PARP.

*Без корректировок на множественность.

Оценка признаков заболевания на момент включения пациенток в исследование продемонстрировала результаты, согласующиеся между подгруппами пациенток. У пациенток с ПО, определенным исследователем, ОР составляло 0,34 (95% ДИ 0,24–0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составила 15,3 мес. Через 24 и 36 мес ПО сохранялся соответственно у 68 и 45% пациенток в группе, получавшей олапариб, и у 34 и 22% пациенток в группе плацебо. У пациенток с ЧО на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ОР 0,31 (95% ДИ 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составляла 30,9, а в группе применения плацебо — 84 мес). У пациенток с ЧО на момент включения в исследование или был достигнут ПО (в 15% в группе, получавшей олапариб, и в 4% в группе плацебо, через 24 мес; ПО сохранялся в течение 36 мес), или сохранялся ЧО/отмечалась стабилизация заболевания (у 43% в группе, получавшей олапариб, и у 15% в группе плацебо через 24 мес; у 17% в группе, получавшей олапариб, и у 15% в группе, получавшей плацебо, через 36 мес). Доли пациенток, у которых болезнь прогрессировала не более чем через 6 мес после получения химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз, составляли 3,5% в группе, получавшей олапариб, и 8,4% в группе плацебо.

Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников

Исследование SOLO2. Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиевых труб (РФТ) или первичным перитонеальным раком (ППР) с герминальной мутацией гена BRCA1/2. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии препаратом Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки), который назначался до прогрессирования, с эффективностью плацебо у 295 пациенток с серозным или эндометриоидным чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников высокой степени злокачественности (рандомизированных в соотношении 2:1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток — плацебо), у которых был достигнут ответ (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины.

В исследование были включены пациентки, которые получили 2 или более курса терапии препаратами платины, у которых через >6 мес после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Пациентки не должны были ранее получать какого-либо лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизацией, получать бевацизумаб.

У всех пациенток на момент начала исследования отмечали герминальную мутацию гена BRCA1/2. Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории. Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 4,7% (14/295) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составила 56 лет. Рак яичников являлся первичной опухолью у >80% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (>90%). Эндометриоидный рак зафиксирован у 6% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 55% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45% ранее получали 3 или более линий химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (81%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины составляли: >12 мес у 60% и >6–12 мес у 40% пациенток. Ответ на химиотерапию препаратами платины был полным у 47% и частичным у 53% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17 и 20% пациенток ранее принимали бевацизумаб.

Первичной конечной точкой являлась ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST, версия 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП-2, ОВ, TDT, TFST, TSST и HRQoL.

В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при ОР 0,30 (95% ДИ 0,22–0,41; p<0,0001; медиана 19,1 мес в группе, получавшей олапариб, и 5,5 мес в группе применения плацебо). Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленной радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (ОР 0,25; 95% ДИ 0,18–0,35; p<0,0001; медиана 30,2 мес в группе, получавшей олапариб, и 5,5 мес в группе применения плацебо). Через 2 года прогрессирования не отмечали у 43% пациенток, получавших олапариб, и только у 15% пациенток, получавших плацебо.

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 приведены в табл. 2.

Таблица 2. Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

Показатель Олапариб, таблетки

по 300 мг, 2 раза в сутки

Плацебо
ВБП (зрелость данных 63%)
Количество событий: общее число пациенток (%) 107:196 (55) 80:99 (81)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 19,1 (16,3–25,7) 5,5 (5,2–5,8)
ОР (95% ДИ)a 0,30 (0,22–0,41)
P-значение (для двухстороннего теста) p<0,0001

a Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от >6 до 12 мес и >12 мес) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины как ковариаты.

Результаты оценки по вторичным конечным точками TFST и ВБП-2 свидетельствовали об устойчивом и статистически значимом улучшение показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо (табл. 3).

Таблица 3. Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

Показатель Олапариб, таблетки

по 300 мг, 2 раза

в сутки

Плацебо
TFST (зрелость данных 58%)
Количество событий: общее число пациенток (%) 92:196 (47) 79:99 (80)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 27,9 (22,6–н. д.) 7,1 (6,3–8,3)
ОР (95% ДИ)a 0,28 (0,21–0,38)
P-значение* (для двухстороннего теста) p < 0,0001
ВБП-2 (зрелость данных 40 %)
Количество событий: общее число пациенток (%) 70:196 (36) 49:99 (50)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) Н. д. (24,1–н. д.) 18,4 (15,4–22,8)
ОР (95% ДИ)a 0,50 (0,34–0,72)
P-значение (для двухстороннего теста) p = 0,0002

Без корректировок на множественность.

Н.д. — не достигнуто.

a Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от >6 до 12 мес и >12 мес) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины как ковариаты.

Среди включенных в исследование пациенток с опухолью, которая поддавалась измерению (с целевыми поражениями на момент начала исследования), объективный ответ была достигнут у 41% пациенток в группе, получавшей препарат Линпарза, и у 17% пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, которые получали лечение препаратом Линпарза и были включены в исследование с признаками заболевания (с целевыми или нецелевым поражениями на момент начала исследования), у 15,0% был достигнут полный ответ, а среди пациенток, получавших плацебо, полный ответ наблюдался у 9,1%.

Во время анализа ВБП медиана продолжительности лечения составляла 19,4 мес в группе, получавшей олапариб, и 5,6 мес в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг 2 раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного эффекта составляла соответственно 45,1, 25,1 и 10,8%. Чаще всего лечение прекращали в течение первых 3 мес, а дозу снижали в течение первых 3–6 мес лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или снижению дозы, являлись анемия, тошнота и рвота.

Результаты, о которых сообщали пациентки, оценивали по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников (FACT-O). Каких-либо различий в результатах оценки между пациентками, получавшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не выявлено.

Study 19 (D0810C00019). В большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании II фазы (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая РФТ или ППР, после проведения 2 или более курсов химиотерапии препаратами платины. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии препаратом Линпарза, капсулы (400 мг (8 капсул по 50 мг) 2 раза в сутки), которые принимали до прогрессирования заболевания, с плацебо у 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 — плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, у которых был достигнут ответ (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии препаратами платины. Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST, версия 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ОВ, частоту контроля заболевания, которая определялась как подтвержденные ПО/ЧО + стабильное заболевание, HRQoL и симптомы, связанные с заболеванием. Также поисковыми методами проводили оценки TFST и TSST.

В исследование были набраны пациентки, у которых через >6 мес после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Для включения пациентки в исследование подтверждения наличия мутации гена BRCA1/2 не являлось необходимым (мутационный статус гена BRCA у некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки не должны были ранее получать какого-либо лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Больные могли ранее, но не непосредственно перед рандомизацией получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приеме олапариба повторно олапариб не назначали.

Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» или путем исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Медисин» (Foundation Medicine). Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 7,4% (10/136) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимыми. Медиана возраста в обеих группах составила 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44% пациенток ранее получили только 2 линии терапии, а 56% ранее получали 3 или более линии терапии. В группе, получавшей плацебо, 49% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 51% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (77%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины cоставляли >12 мес у 60% и >6–12 мес у 40% пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 45% и частичным у 55% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6 и 5% пациенток ранее принимали бевацизумаб.

В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с больными, принимавшими плацебо, при ОР 0,35 (95% ДИ 0,25–0,49; p <0,00001; медиана 8,4 мес в группе, получавшей олапариб, и 4,8 мес в группе применения плацебо). Как показала финальная оценка ОВ (дата закрытия базы данных: 9 мая 2016 г.), зрелость данных 79%, ОР между группами, получавшими олапариб и плацебо, составляло 0,73 (95% ДИ 0,55–0,95; p=0,02138 (не соответствовало заданному уровню значимости <0,0095); медиана 29,8 мес в группе, получавшей олапариб, и 27,8 мес в группе применения плацебо. Лечение в течение ≥2 лет получали 23,5% (n = 32/136) пациенток в группе применения олапариба, и 3,9% (n = 5/128) пациенток в группе плацебо. Несмотря на ограниченность количества больных, лечение в течение ≥5 лет получали 13,2% (n = 18/136) пациенток в группе применения олапариба и 0,8% (n = 1/128) пациенток в группе плацебо.

Проведя предварительно запланированный анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 (n=136, 51,3%, в том числе 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1/2 в опухоли) составляли подгруппу, получившую наибольшую клиническую пользу от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньший, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1/2 дикого типа/его вариантами неопределенной значимости (BRCA1/2 wt/VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было.

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt/VUS в Study 19 приведены в табл. 4. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19 приведены в табл. 4.

Таблица 4. Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt в Study 19

Показатель Все пациенткиa С мутацией гена BRCA1/2- С вариантом BRCA1/2 wt
Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в сутки Плацебо Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в сутки Плацебо Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в сутки Плацебо
ВБП (дата закрытия базы данных: 30 июня 2010 г.)
Количество событий: общее число пациенток (%) 60:136 (44) 94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56) 44:61 (72)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 8,4

(7,4–11,5)

4,8

(4,0–5,5)

11,2

(8,3–н. д.)

4,3

(3,0–5,4)

7,4

(5,5–10,3)

5,5

(3,7–5,6)

ОР (95% ДИ)b 0,35

(0,25–0,49)

0,18

(0,10–0,31)

0,54

(0,34–0,85)

P-значение (для двухстороннего теста) p <0,00001 p <0,00001 p = 0,00745

Н.д. — не достигнуто.

аВсе пациентки принадлежат к следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2 , подгруппа с вариантом BRCA1/2 wt/VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

bОР. Если значение <1, олапариб более эффективен. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt в Study 19 приведены в табл. 5. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19, приведены в табл. 5.

Таблица 5. Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точками у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt в Study 19

Показатель Все пациенткиa С мутацией гена BRCA1/2 С вариантом BRCA1/2 wt
Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в сутки Плацебо Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в сутки Плацебо Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в сутки Плацебо
ОВ (дата закрытия базы данных 9 мая 2016 г.)
Количество событий: общее число пациенток (%) 98:136 (72) 112:129 (87) 49:74 (66) 50:62 (81) 45:57 (79) 57:61 (93)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 29,8 (26,9–35,7 27,8 (24,9–33,7) 34,9 (29,2–54,6) 30,2 (23,1–40,7) 24,5 (19,8–35,0) 26,6 (23,1–32,5)
ОР (95% ДИ)b 0,73 (0,55–0,95) 0,62 (0,42–0,93) 0,84 (0,57–1,25)
P-значение* (для двухстороннего теста) p = 0,0213 p = 0,02140 p = 0,39749
TFST(дата закрытия базы данных 9 мая 2016 г.)
Количество событий: общее число пациенток (%) 106:136 (78) 124:128 (97) 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57 (83) 60:61 (98)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 13,3 (11,3–15,7) 6,7 (5,7–8,2) 15,6 (11,9–28,2) 6,2 (5,3–9,2) 12,9 (7,8–15,3) 6,9 (5,7–9,3)
ОР (95% ДИ)b 0,39 (0,30–0,52) 0,33 (0,22–0,49) 0,45 (0,30–0,66)
P-значение* (для двухстороннего теста) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00006

* Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа TFST у всех пациенток не было.

a Все пациентки принадлежат к таким подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2, подгруппа с вариантом BRCA1/2 wt и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

b Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

c Примерно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6%), затем получали ингибитор PARP.

Во время ВБП медиана продолжительности лечения составляла 8 мес в группе, получавшей олапариб, и 4 мес в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (400 мг 2 раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного эффекта составляла соответственно 34,6, 25,7 и 5,9%. Чаще всего прекращали лечение и снижали дозу в течение первых 3 мес лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или снижению дозы, являлись тошнота, анемия, рвота, нейтропения и утомляемость. Частота возникновения побочных реакций в форме анемии составила 22,8% (≥3 степени согласно CTCAE, 7,4%).

Результаты, о которых сообщали пациентки, оценивали по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования и общему баллу оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии). Каких-либо различий в результатах оценки между пациентками, применявшими олапариб, и пациентками, применявшими плацебо, не выявлено.

HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (исследование D0819C00003). Безопасность и эффективность применения олапариба у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) изучали в рандомизированном открытом контролируемом исследовании III фазы (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациента с задокументированной патогенной или подозреваемой патогенной герминальной мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали препарат Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки) или выбранную врачом химиотерапию (капецитабин, 42%, эрибулин, 35%, или винорельбин, 17%) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациентов с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «Мириад». Пациентов стратифицировали по получению ранее курсов химиотерапии метастатического рака молочной железы (да/нет), гормон-рецептор-положительного и трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЗ), предыдущему применению препаратов платины для лечения рака молочной железы (да/нет). Первичной конечной точкой являлась ВБП, которую оценивали ослепленным методом в независимой центральной лаборатории с помощью RECIST, версия 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП-2, ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и HRQoL.

У пациентов должно было проводиться лечение антрациклином при отсутствии к нему противопоказаний, и таксаном в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-положительными (ER- и/или PgR-положительными) опухолями должны были получать хотя бы одну линию эндокринной терапии (адъювантную или терапию метастатического поражения), после которой у них должно бы прогрессировать заболевание, или у них должно было быть заболевание, которое, по мнению их врача, не подвергалось эндокринной терапии. Предыдущая терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что во время лечения препаратами платины не было отмечено признаков прогрессирования болезни, и как (нео)адъювантная терапия при условии, что последний раз лекарственное средство принимали не менее чем за 12 мес до рандомизации. Получение лечения ингибитором PARP ранее, в частности олапарибом, не позволяло включить пациента в исследование.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и препарат сравнения, являлись в целом сопоставимыми (см. табл. 6).

Таблица 6. Демографические данные и исходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD

Показатель Олапариб, 300 мг, 2 раза в сутки,

n = 205

Химиотерапия,

n = 97

Возраст, лет (медиана) 44 45
Пол (%)
Женщины 200 (98) 95 (98)
Мужчины 5 (2) 2 (2)
Раса (%)
Европеоидная раса 134 (65) 63 (65)
Азиатского происхождения 66 (33) 28 (29)
Другие 5 (2) 6 (6)
Функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (%)
0 148 (72) 62 (64)
1 57 (28) 35 (36)
Общая классификация по типам
Метастазирующий рак 205 (100) 97 (100)
Местно-распространенный рак 0 0
Впервые диагностированный рак молочной железы с метастазами 26 (13) 12 (12)
Гормон-рецепторный статус (%)
Гормон-рецептор-положительный 103 (50) 49 (51)
ТНРМЖ 102 (50) 48 (49)
С герминальной мутацией гена BRCA (gBRCA) (%)
gBRCA1 117 (57) 51 (53)
gBRCA2 84 (41) 46 (47)
gBRCA1 и gBRCA2 4 (2) 0
≥2 метастатических очагов (%) 159 (78) 72 (74)
Локализация метастазов (%)
Только метастазы в кости 16 (8) 6 (6)
Другие 189 (92) 91 (94)
Опухоль, поддающаяся измерению (%) 167 (82) 66 (68)
Прогрессирование заболевания во время рандомизации (%) 159 (78) 73 (75)
Стадия опухоли в момент определения диагноза
Высокодифференцированная (G1) 5 (2) 2 (2)
Умеренно дифференцированная (G2) 52 (25) 23 (24)
Низкодифференцированная (G3) 108 (53) 55 (57)
Недифференцированная (G4) 4 (2) 0
Не поддается оценке (GX) 27 (13) 15 (16)
Нет данных 9 (4) 2 (2)
Количество предыдущих линий химиотерапии метастазирующего рака молочной железы (%)
0 68 (33) 31 (32)
1 80 (39) 42 (43)
2 57 (28) 24 (25)
Предыдущая терапия с применением препаратов платины (%) 60 (29) 26 (27)
(Нео)адъювантная терапия 15 (7) 7 (7)
Терапия метастатического поражения 43 (21) 14 (14)
(Нео)адъювантная терапия и терапия метастатического поражения 3 (1) 1 (1)
Предыдущее лечение антрациклином
(Нео)адъювантная терапия 169 (82) 76 (78)
Терапия метастатического поражения 41 (20) 16 (17)
Предыдущее лечение таксаном
(Нео)адъювантная терапия 146 (71) 66 (68)
Терапия метастатического поражения 107 (52) 41 (42)
Предыдущее лечение антрациклином и таксаном 204 (99,5) 96 (99)

В группах, получавших исследуемый препарат и препарат сравнения, соответственно 0,5 и 8% пациентов получали следующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29 и 42% пациентов получали следующую терапию препаратами платины.

У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с теми, кто получал препарат сравнения, было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, которая являлась первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. табл. 7).

Таблица 7. Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании OlympiAD

Показатель Олапариб, 300 мг, 2 раза в сутки Химиотерапия
ВБП (зрелость данных 77%), дата закрытия базы данных: 9 декабря 2016 г.
Количество событий: общее число пациентов (%) 163:205 (80) 71:97 (73)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 7,0 (5,7–8,3) 4,2 (2,8–4,3)
ОР (95% ДИ) 0,58 (0,43–0,80)
P-значение (для двухстороннего теста)a p = 0,0009
ВБП-2 (зрелость данных 65%), дата закрытия базы данных: 25 сентября 2017 г.b
Количество событий: общее число пациентов (%) 130:205 (63) 65:97 (67)
Медиана времени (мес) (95 % ДИ) 12,8 (10,9–14,3) 9,4 (7,4–10,3)
ОР (95% ДИ) 0,55 (0,39–0,77)
P-значение (для двухстороннего теста)a p = 0,0005
ОВ (зрелость данных 64%), дата закрытия базы данных: 25 сентября 2017 г.
Количество событий: общее число пациентов (%) 130:205 (63) 62:97 (64)
Медиана времени (мес) (95% ДИ) 19,3 (17,2–21,6)c 17,1 (13,9–21,9)
ОР (95% ДИ) 0,90 (0,66–1,23)
P-значение (для двухстороннего теста)a p = 0,5131
Подтвержденная ЧОО, дата закрытия базы данных: 9 декабря 2016 г.
Количество пациентов, у которых был зафиксирован объективный ответ: общее число пациентов с опухолью, поддающейся измерению (%) 87: 167 (52)d 15:66 (23)
95% ДИ 44,2–59,9 13,3–34,7
Продолжительность ответа, дата закрытия базы данных: 9 декабря 2016 г.
Медиана, мес (95% ДИ) 6,9 (4,2, 10,2) 7,9 (4,5, 12,2)

HR+— гормон-рецептор-положительный рак.

aПри использовании стратифицированного логрангового критерия.

bРетроспективный анализ.

cМедиана времени последующего наблюдения в цензурированных случаях составляла 25,3 мес в группе, получавшей олапариб, и 26,3 мес в группе, получавшей препарат сравнения.

dПодтвержденные ответы (по результатам ослепленной оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксированный ПО или ЧО, повторно подтвержденный визуализационным методом не менее чем через 4 нед после визита, во время которого ответ наблюдали впервые. Полный ответ был зафиксирован у 8% пациентов с опухолью, поддающейся измерению, в группе, получавшей олапариб, и у 1,5% пациентов в группе, применявшей препарат сравнения. Частичный ответ отмечен у 74/167 (44%) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21%) больных в группе, получавшей химиотерапию. В подгруппе пациентов с ТНРМЗ подтвержденный ЧОО составил 48% (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12% (4/33) в группе, получавшей препарат сравнения. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным раком подтвержденный ЧОО составил 57% (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33% (11/33) в группе, получавшей препарат сравнения.

Результаты, полученные во всех сформированных подгруппах пациентов, согласовывались между собой. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, чем у пациентов, получавших препарат сравнения, как в подгруппе с ТНРМЗ (ОР 0,43; 95% ДИ 0,29–0,63, n=152), так и в подгруппе с гормон-рецептор-положительным раком (ОР 0,82; 95% ДИ 0,55–1,26, n=150).

В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, в которой не было выявлено прогрессирования заболевания после неплатиновой химиотерапии, медиана ВБП составила 8,3 мес (95% ДИ 3,1–16,7) в группе, получавшей олапариб (n=22), и 2,8 мес (95% ДИ: 1,4–4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n=16). ОР составило 0,54 (95% ДИ 0,24–1,23). Однако количество пациентов было слишком ограниченным, чтобы сделать вывод об эффективности препарата в этой подгруппе.

Были рандомизированы 7 пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 — препарат сравнения). При анализе ВБП у 1 пациента в группе, получавшей олапариб, был подтвержден частичный ответ, продолжавшийся 9,7 мес. В группе, получавшей препарат сравнения, подтвержденных ответов не было.

Анализ ОВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию метастазирующего рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: ОР составило 0,45 (95% ДИ 0,27–0,77), тогда как после проведения линий терапии ОР составляло более 1.

Дети. Европейским агентством по лекарственным средствам отменено требование относительно обязательного уведомления о результатах исследований препарата Линпарза во всех подгруппах детской популяции при раке яичников (за исключением рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей) (о применении препарата у детей см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика олапариба в лекарственной форме таблеток в дозе 300 мг характеризуется кажущемся клиренсом из плазмы крови, равным приблизительно 7 л/ч, кажущемся объемом распределения, равным приблизительно 158 л, и конечным T½ — 15 ч. После введения повторных доз показатель AUC при накоплении лекарственного средства составил 1,8, фармакокинетика в определенной степени зависела от времени.

Абсорбция. После перорального приема в лекарственной форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается. Медиана времени до достижения его Cmax в плазме крови после приема препарата составляет, как правило, 1,5 ч.

При приеме олапариба с пищей его абсорбция замедлялась (tmax увеличивалось на 2,5 ч и Cmax повышалась примерно на 21%), но степень его абсорбции существенно не изменялся (показатель AUC увеличивался на 8%). Итак, препарат Линпарза можно принимать во время еды или в другое время (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Распределение. Степень связывания олапариба с белками плазмы крови in vitro составляет около 82% при концентрации 10 мкг/мл, близкой к Cmax.

Степень связывания олапариба с белками плазмы крови человека in vitro зависит от дозы. Его связанная фракция составляла около 91% при концентрации 1 мкг/мл, снижаясь до 82% при концентрации 10 мкг/мл и 70% при концентрации 40 мкг/мл. В р-рах очищенных белков фракция олапариба, связанного с альбумином, составляла около 56% и не зависела от концентрации олапариба. С помощью того же теста определили фракцию олапариба, связанного альфа-1-кислым гликопротеином, составившую 29% при концентрации 10 мкг/мл и уменьшавшуюся при более высоких концентрациях.

Биотрансформация. In vitro показано, что CYP 3A4/5 являются основными ферментами, отвечающими за метаболизм олапариба (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

После перорального приема пациентами меченого олапариба (14C-) неизмененный олапариб, на который приходилась большая часть циркулирующей радиоактивной метки в плазме крови (70%), являлся основным компонентом, выявленным как в моче, так и в кале (соответственно 15 и 6% дозы). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергались глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале было выявлено соответственно 20, 37 и 20 метаболитов, на большинство из которых приходилось <1% введенной дозы. Основными циркулирующими компонентами были пиперазин-3-ол с разомкнутым циклом и 2 моноокисленных метаболита (на каждый из которых приходилось около 10%). Один из моноокисленных метаболитов также являлся основным метаболитом,

In vitro олапариб слабо ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоформы CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 либо не ингибировал их вовсе и не должен вызывать какого-либо клинически значимого зависящего от времени ингибирования любого из этих ферментов CYP. Олапариб ингибировал активность UGT1A1 in vitro, однако результаты моделирования с применением физиологически обоснованной фармакокинетической модели свидетельствуют, что этот эффект не является важным с клинической точки зрения. In vitro олапариб является субстратом эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина, однако маловероятно, чтобы это его свойство являлось клинически значимым (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

In vitro данные также свидетельствуют о том, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Выведение. После приема разовой дозы меченого олапариба (14С) ≈86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ≈44% — с мочой и ≈42% — с калом. Подавляющее количество вещества выведено в виде метаболитов.

Особые группы пациентов. В популяционном анализе возраст пациентов, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы, и пациентов японской национальности) не являлись значимыми ковариатами.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 24%, а Cmax — на 15%. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата Линпарза.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина  — 31–50 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 44%, а Cmax — на 26%.

Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата Линпарза (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Данные о пациентах с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (клиренсом креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.

Нарушение функции печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда —Пью) AUC увеличивалась на 15% и Cmax — на 13%, а у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлда —Пью) AUC увеличивалась на 8% и Cmax уменьшалась на 13%. Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуются коррекция дозы препарата Линпарза (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Безопасность и фармакокинетику препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда — Пью) не изучали.

Показания Линпарза таблетки

рак яичников. Линпарза показана как монотерапия для поддерживающего лечения взрослых пациенток:

— с распространенным (III и IV стадий по классификации FIGO) эпителиальным раком яичников, РФТ или ППР высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), у которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с применением препаратов платины;

— с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, РФТ или ППР высокой степени злокачественности, у которых получен ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины.

Рак молочной железы. Линпарза показана как монотерапия для лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, у которых наблюдают HER2-отрицательный местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы. Пациентам ранее должно было проводиться лечение антрациклинами и таксанами в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (см. Фармакодинамика).

У пациентов с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы также должно быть прогрессирование заболевания во время или после проведения им предварительной эндокринной терапии, или они должны считаться таковыми, которым не подходит эндокринная терапия.

Применение Линпарза таблетки

терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Выявление мутаций гена BRCA1/2. Перед назначением Линпарзы как препарата первой линии поддерживающей терапии эпителиального рака яичников (ЭРЯ), РФТ или ППР высокой степени злокачественности у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозреваемые вредные герминальные и/или соматические мутации гена предрасположенности к раку молочной железы BRCA1 или BRCA2 с помощью валидированного теста.

Перед применением препарата Линпарза для поддерживающей терапии рецидивирующего ЕРЯ, РФТ или ППР у пациентов с полным или частичным ответом на терапию с применением препаратов платины тест гена BRCA1/2 проводить не нужно.

В случае метастазирующего HER2-негативного рака молочной железы (HER2 — рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) с герминальной мутацией гена предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2) перед назначением препарата Линпарза у пациентов должна быть подтверждена вредная или подозреваемая вредная мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидацию тестов гена BRCA1/2 опухоли при раке молочной железы, пока нет. Согласно местным руководствам необходимо проведение генетической консультации пациентов, которые проходят тесты по выявлению мутаций гена BRCA1/2.

Дозы. Препарат Линпарза доступна в форме таблеток по 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза Линпарза — 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, которая эквивалентна суммарной суточной дозе 600 мг. Для снижения дозы можно принимать таблетки по 100 мг.

Пациентки с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности, у которых достигнут ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины, должны начинать лечение препаратом Линпарза не позднее чем через 8 нед после последнего приема препарата платины.

Продолжительность лечения

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA. Пациентки могут продолжать лечение до прогрессирования заболевания, которое будет определяться радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом спустя 2 года лечения. Пациентки, у которых спустя 2 года лечения определяется заболевание и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могут продолжать получать лечение более 2 лет.

Поддерживающая терапия при чувствительном к препаратам платины рецидивирующем раке яичников. Пациенткам с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности рекомендуется продолжать лечение до тех пор, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлемый токсический эффект.

HER2-негативный метастазирующий рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2). Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Данных об эффективности или безопасности поддерживающей повторной терапии препаратом Линпарза после первого или последующего рецидива рака яичников или повторного лечения рака молочной железы нет (см. Фармакодинамика).

Важные отличия между дозировкой Линпарзы, таблеток, и Линпарзы, капсул. Препарат Линпарза, таблетки (по 100 мг и 150 мг), не должен применяться вместо препарата Линпарза, капсулы (по 50 мг) с дозировкой с точностью до миллиграмма из-за различий в дозировке и биодоступности каждой лекарственной формы. Поэтому следует соблюдать конкретные рекомендации по дозировке каждой лекарственной формы.

Пропущенный прием. Если пациент пропустит прием препарата Линпарза, в следующий раз необходимо принять обычную дозу в назначенное время.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций. Лечение может быть прекращено для контроля побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия. Возможно, дозу придется снизить (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дозу рекомендуется снижать до 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 500 мг).

Если будет необходимо еще снизить дозу, ее рекомендуется снизить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении ингибиторов CYP 3A. Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP 3A не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств. Если будет необходимо сопутствующее введение сильного ингибитора CYP 3A, дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг). Если будет необходимо сопутствующее введение умеренного ингибитора CYP 3A, дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы. Клинические данные о пациентах в возрасте старше 75 лет ограничены.

Нарушение функции почек. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (с клиренсом креатинина 31–50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза — 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг) (см. Фармакокинетика).

Препарат Линпарза могут принимать пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51–80 мл/мин) без коррекции дозы.

Препарат Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали. Препарат Линпарза можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек только в случае, когда польза будет преобладать над риском. В этом случае пациенту будет необходим тщательный мониторинг функции почек и побочных явлений.

Нарушение функции печени. Препарат Линпарза можно принимать пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда — Пью) без коррекции дозы (см. Фармакокинетика). Препарат Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда — Пью), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали.

Пациенты, не относящиеся к европеоидной расе. Клинические данные относительно пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены. Однако коррекция дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, не измельчая, а не растворяя и не разделяя их на части. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать во время еды или в любое другое время.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Линпарза у детей и подростков не изучали. Данные отсутствуют.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Кормление грудью в период лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Побочные эффекты

за препаратом установлен дополнительный мониторинг. Это позволит быстро получать новую информацию по безопасности. Специалистов области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочные реакциях.

Резюме профиля безопасности. На фоне монотерапии препаратом Линпарза наблюдались побочные реакции легкой или умеренной степени тяжести (степени 1 или 2 согласно общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events— CTCAE), которые, как правило, не требуют отмены лечения. Побочными реакциями, чаще всего наблюдавшимися в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза (≥10%), являлись тошнота, рвота, диарея, диспепсия, усталость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружение, боль в верхнем отделе живота, кашель, одышка, анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лейкопения.

Побочными реакциями ≥3-й степени, которые возникали у >2% пациентов, являлись анемия (16%), нейтропения (6%), усталость/астения (6%), лейкопения (3%), тромбоцитопения (2%) и рвота (2%).

Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению приема препарата и/или снижению дозы, являлись анемия (13,9%), рвота (7,1%), тошнота (6,6%), усталость/астения (6,1%) и нейтропения (5,8%). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене препарата, являлись анемия (1,3%), тошнота (0,8%) и тромбоцитопения (0,5%).

Перечень побочных реакций в виде таблиц. В основу профиля безопасности легли объединенные данные 1826 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали монотерапию препаратом Линпарза в рекомендованной дозе.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза и у которых экспозиция была известной, были отмечены следующие побочные реакции. Побочные реакции на препарат представлены в табл. 8 в соответствии с классификацией Словаря медицинских терминов в сфере осуществления регуляторной деятельности (MedDRA) в соответствии с системно-органным классом и сроком преимущественного использования.

Внутри каждого системно-органного класса побочные реакции отмечаются предпочтительными терминами в порядке снижения частоты и серьезности реакции. По частоте возникновения побочные реакции определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), реакции,

Таблица 8.

Системно-органный класс в соответствии с классификацией MedDRA Частота возникновения побочных реакций всех степеней согласно CTCAE Частота возникновения побочных реакций 3-й степени и выше CTCAE
Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто — анемияa, нейтропенияa, тромбоцитопенияa, лейкопенияa; часто — лимфопенияa Очень часто — анемияa, часто — нейтропенияa, тромбоцитопенияa, лейкопенияa; нечасто — лимфопенияa
Со стороны иммунной системы Часто — сыпьa; нечасто — гиперчувствительностьa, дерматитa
Со стороны обмена веществ и питания Очень часто — снижение аппетита Нечасто — снижение аппетита
Со стороны нервной системы Очень часто — головокружение, головная боль, дисгевзия Нечасто — головокружение, головная боль
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Очень часто — кашельa, одышкаa Часто — одышкаa; нечасто — кашельa
Со стороны ЖКТ Очень часто — рвота, диарея, тошнота, диспепсия, боль в верхнем отделе живота; часто —стоматитa Часто — рвота, диарея, тошнота; нечасто —стоматитa, боль в верхнем отделе живота
Общие нарушения та реакции в месте введения лекарственного средства Очень часто — усталость (в частности астения) Часто — усталость (в частности астения)
Результаты лабораторных и инструментальных исследований Часто — повышение уровня креатинина в крови, нечасто — повышение значения среднего объема эритроцитов Нечасто — повышение уровня креатинина в крови

a Анемия включает такие предпочтительные термины, как анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормохромная анемия, нормоцитарная нормохромная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов. Нейтропения включая такие предпочтительные термины, как агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов, гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов. Тромбоцитопения включая такие предпочтительные термины, как снижение количества тромбоцитов, снижение продукции тромбоцитов, снижение тромбоцитокрита и тромбоцитопения. Лейкопения включает такие предпочтительные термины, как лейкопения и снижение количества лейкоцитов. Лимфопения включая такие предпочтительные термины, как снижение количества B-лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов, лимфопения и снижение количества T-лимфоцитов. Кашель включает такие предпочтительные термины, как кашель и продуктивный кашель. Сыпь включает такие предпочтительные термины, как эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь и зудящая сыпь. Гиперчувствительность включает такие предпочтительные термины, как гиперчувствительность к лекарственному средству и гиперчувствительность. Дерматит включает такие предпочтительные термины, как дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит. Одышка включает такие предпочтительные термины, как одышка и одышка при физической нагрузке. Стоматит включает такие предпочтительные термины, как афтозная язва, образование язв в полости рта и стоматит.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность. Анемия и другие проявления гематологической токсичности в целом были низкой степени (1-й или 2-й степени согласно CTCAE), однако были зафиксированы явления 3-й степени и выше согласно CTCAE. Наиболее распространенной побочной реакцией ≥3-й степени согласно CTCAE в клинических исследованиях являлась анемия. Медиана времени до первого наступления анемии составила около 4 нед (примерно 7 нед в случае явлений ≥3-й степени согласно CTCAE). Анемию контролировали путем прекращения лечения и снижения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также, если это было необходимо, выполняя гемотрансфузию. В клинических исследованиях препарата в лекарственной форме таблеток частота возникновения побочных реакций в виде анемии составила 38,8% (≥3-й степени согласно CTCAE — 17,4%), а частота случаев прекращения лечения, снижения дозы и отмены препарата из-за анемии соответственно 15,7, 10,8 и 1,9%. 29,9% пациентам, получавшим олапариб, требовалось проведение ≥1 гемотрансфузии. Продемонстрирована зависимость снижения гемоглобина от дозы олапариба. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей относительно исходного уровня ≥2 степени согласно CTCAE была следующей: гемоглобин — 20%, абсолютное число нейтрофилов — 20%, тромбоциты — 5%, лимфоциты — 30%, лейкоциты  — 20% (все значения являются приблизительными). Частота случаев увеличения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального до превышения верхней границы нормы составляла примерно 55%. После отмены лечения показатели возвращались к норме без каких-либо клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется выполнить клинический анализ крови и повторять его ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и затем периодически для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения, требующих прекращения терапии или снижения дозы и/или дальнейшего лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие лабораторные показатели. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (повышения) уровня креатинина в крови относительно исходного уровня ≥2-й степени согласно CTCAE составила примерно 10%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана повышения этого показателя до 23% относительно исходного уровня значительно не изменялась с течением времени. Показатель возвращался к исходному значению после отмены лечения. Клинических последствий изменения этого показателя не наблюдалось. На момент начала исследования у 90% пациентов отмечались изменения уровня креатинина 0-й степени согласно CTCAE и у 10% — изменения 1-й степени согласно CTCAE.

Токсические эффекты со стороны ЖКТ. В целом тошноту фиксировали очень рано. У большинства пациентов она впервые наступала в течение 1-го месяца лечения препаратом Линпарза. Рвоту фиксировали рано. У большинства пациентов оно впервые наступала в течение первых 2 мес лечения препаратом Линпарза. У большинства пациентов фиксировали то тошноту, то рвоту. Их контролировали путем прекращения лечения, снижения дозы и/или проведения противорвотной терапии. Профилактику рвоты проводить не нужно.

При проведении поддерживающей терапии рака яичников первой линии у пациенток отмечалась тошнота (77% пациенток, получавших олапариб; 38% пациенток, получавших плацебо), рвота (40% пациенток, получавших олапариб; 15% пациенток, получавших плацебо), диарея (34% пациенток, получавших олапариб; 25% пациенток, получавших плацебо) и диспепсия (17% пациенток, получавших олапариб, 12% пациенток, получавших плацебо). Случаи тошноты привели к отмене препарата у 2,3% пациентов, получавших олапариб (2-й степени согласно CTCAE) и у 0,8% пациентов, получавших плацебо (1-й степени согласно CTCAE). Из-за рвоты и диспепсии низкой степени (2-й степени согласно CTCAE) лечение было отменено соответственно у 0,8% и 0,4% пациентов, получавших олапариб. Никому из пациентов, получавших олапариб или плацебо, лечение не было отменено из-за диареи. Ни у одного из пациентов, получавших плацебо, лечение не было отменено из-за рвоты или диспепсии. Случаи тошноты привели к прекращению лечения и снижению дозы соответственно у 14 и 4% пациентов, получавших олапариб. Случаи рвоты привели к прекращению лечения у 10% пациентов, получавших олапариб. Ни у кого из пациентов, получавших олапариб, не наблюдалась рвота, наличие которой привело бы к снижению дозы.

Дети. Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов. Данные по безопасности, полученные у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) и пациентов, которые не принадлежат к европеоидной расе, ограничены.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения препарата. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций с помощью национальной системы отчетности.

Особые указания

гематологическая токсичность. У пациентов, получающих лечение препаратом Линпарза, сообщают о проявлениях гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и/или результатов лабораторных анализов, которые свидетельствовали об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно легкой или умеренной степени тяжести (степени 1 или 2 согласно общим критериям CTCAE). Пациентам не следует начинать применение препарата Линпарза до полного исчезновения гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должны быть ≤1-й степени согласно CTCAE). На начальном этапе рекомендуется проводить полные исследования крови ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и затем периодически для мониторинга клинически значимых изменений каких-либо показателей в период лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применение препарата Линпарза следует прекратить, после чего необходимо провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 нед после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется выполнить анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз. Общая частота случаев миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших в клинических исследованиях монотерапию препаратом Линпарза, включая последующее наблюдение за продолжительностью выживаемости, составляла <1,5%, и большинство событий заканчивалось летальным исходом.

Терапия олапарибом у пациентов с МДС/ОМЛ варьировала от <6 мес до >2 лет. Данные относительно более длительной экспозиции ограничены. У всех пациентов отмечали факторы, которые потенциально могли привести к развитию МДС/ОМЛ: все они ранее получали химиотерапию препаратами платины, многие из них также получали другие средства, которые повреждают ДНК, и большинство сообщений полученные в отношении носителей герминальной мутации гена 1 или 2 склонности развития рака молочной железы (gBRCA1/2). Частота возникновения МДС/ОМЛ у пациентов с герминальными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 была сходной (соответственно 1,7 и 1,4%). У некоторых пациентов наблюдался рак или дисплазия костного мозга в анамнезе. В случае подтверждения МДС и/или ОМЛ в период терапии препаратом Линпарза рекомендуется прекратить применение этого лекарственного средства и провести необходимое лечение.

Пневмонит. Имелись сообщения о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, у <1,0% пациентов, получавших терапию препаратом Линпарза, в клинических исследованиях. Случаи пневмонита не имели явной клинической картины, и его нельзя было спутать с похожими явлениями, вызванными действием многочисленных факторов (рак легких и/или метастазы в легких, основное заболевание легких, курение в анамнезе и/или выполнение химио- и радиотерапии ранее). В случае возникновения новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и повышение температуры тела, или отклонения на рентгенограмме со стороны органов грудной клетки следует прекратить лечение препаратом Линпарза и немедленно провести обследование. В случае подтверждения пневмонита лечение препаратом Линпарза следует отменить и обеспечить больному необходимое лечение.

Эмбриофетальная токсичность. Учитывая механизм действия (угнетение поли-[АДФ-рибозы] полимеразы), препарат Линпарза может негативно влиять на плод при применении в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб вызывает побочные эффекты, влияющие на эмбриофетальную выживаемость у крыс, и значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших тех, которые ожидаются при его применении в рекомендуемой для человека дозе (300 мг 2 раза в сутки).

Беременность/методы контрацепции. Препарат Линпарза не следует применять в период беременности. Прежде чем начать терапию препаратом Линпарза женщины репродуктивного возраста должны использовать 2 надежных метода контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата. Рекомендуется использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, которые дополняют друг друга. Пациенты мужского пола и их партнерши репродуктивного возраста в период терапии и в течение 3 мес после последнего приема препарата Линпарза должны использовать надежный метод контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Взаимодействия. Одновременное применение с препаратом Линпарза мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае необходимости сопутствующего введения сильного или умеренного ингибитора CYP 3A дозу препарата Линпарза необходимо снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременное применение препарата Линпарза с сильными или умеренными индукторами CYP 3A не рекомендуется. Если пациент уже получает препарат Линпарза и нуждается в лечении сильным или умеренным индуктором CYP 3A, врач, назначающий терапию, должен учитывать, что эффективность препарата Линпарза в этом случае может быть значительно ниже (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время приема препарата или быть беременными до начала лечения. Перед началом лечения и регулярно в течение всего периода лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить тесты на наличие беременности. Прежде чем начинать терапию препаратом Линпарза женщины репродуктивного возраста должны использовать 2 надежных метода контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата. Если избранным методом контрацепции не будет воздержание от половых отношений, необходимо использовать 2 надежных метода контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендуется использовать 2 высокоэффективных взаимодополняющих метода контрацепции,

Поскольку нельзя исключать вероятность того, что олапариб способен снижать экспозицию субстратов CYP 2C9, индуцируя этот фермент, эффективность некоторых гормональных контрацептивов при их одновременном применении с олапарибом может снижаться. Поэтому в период лечения следует рассмотреть возможность использования дополнительных негормональных методов контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Женщинам с гормонозависимым раком необходимо рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.

Методы контрацепции у мужчин. Выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость, неизвестно. В период терапии и в течение 3 мес с момента получения последней дозы препарата Линпарза во время полового акта с беременной или женщиной репродуктивного возраста пациенты мужского пола должны пользоваться презервативом. Женщины репродуктивного возраста — партнерши пациентов мужского пола также должны пользоваться высокоэффективным методом контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В период терапии и в течение 3 мес от момента приема последней дозы препарата Линпарза пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы.

Беременность. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные эффекты и эффекты, которые влияли на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях лекарственного средства у беременных самок, были ниже, чем у человека при введении терапевтических доз. Данных о применении олапариба у беременных нет, однако, учитывая механизм действия олапариба, препарат Линпарза нельзя применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежный метод контрацепции во время терапии и в течение 1 мес от момента приема последней дозы препарата (дополнительно о методах контрацепции и тестах на наличие беременности см. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин).

Кормление грудью. Исследований относительно проникновения олапариба в грудное молоко у животных не проводили. Неизвестно, проникает ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая фармакологические свойства препарата Линпарза, его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 мес после приема последней дозы противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных какое-либо влияние на оплодотворение отсутствовало, но наблюдалось нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Линпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, принимающих препарат Линпарза, возможна усталость, астения или головокружение. Пациенты, у которых возникают эти симптомы, должны управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами с осторожностью.

Взаимодействия

фармакодинамические взаимодействия. Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, в том числе средствами, вызывающими повреждения ДНК, свидетельствуют о потенцировании и продлении миелосупрессивной токсичности препарата. Доза, рекомендуемая для применения Линпарзы в качестве средства монотерапии, не подходит для ее применения в комбинации с миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными средствами.

Комбинации олапариба с вакцинами или иммуносупрессорами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на действие олапариба. CYP 3A4/5 — это изоферменты, в основном отвечающие за метаболический клиренс олапариба.

Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP 3A, показало, что одновременное применение с олапарибом вызывает рост средней Cmax олапариба на 42% (90% ДИ 33–52%), а средней AUC — на 170% (90% ДИ 144–197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, бустированные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир) или умеренные (например эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого фермента одновременно с препаратом Линпарза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае необходимости сопутствующего введения мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A дозу препарата Линпарза следует снизить. Дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 100 мг 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг) при введении в сочетании с мощным ингибитором CYP 3A или до 150 мг 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) при введении вместе с умеренным ингибитором CYP 3A (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Также во время терапии препаратом Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP 3A.

В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина, известного индуктора CYP 3A, при его одновременном применении с олапарибом средняя Cmax олапариба снижалась на 71% (90% ДИ 76–67%), а средняя AUC — на 87% (90% ДИ 89–84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого фермента (таких как фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется, учитывая возможное существенное снижение эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренза, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение Линпарза с этими лекарственными средствами не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние олапариба на действие других лекарственных средств. Олапариб подавляет CYP 3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP 3A in vivo . Поэтому при комбинировании с олапарибом чувствительных субстратов CYP 3A или субстратов с узкими терапевтическими границами (например симвастатина, цизаприда, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, фентанила, пимозида, сиролимуса, такролимуса и кветиапина) следует действовать с осторожностью. В случае сопутствующего приема с олапарибом субстратов CYP 3A с узкими терапевтическими границами рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг пациента.

Индукция CYP 1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP 2B6 с более высокой вероятностью будет индуцированным до клинически значимого значения. Вероятная способность олапариба индуцировать CYP 2C9, CYP 2C19 и P-гликопротеин (P-gp) также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов при одновременном применении с олапарибом может снижаться (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).

In vitro олапариб ингибирует активность эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 76 мкмоль/л), поэтому нельзя исключать клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратами P-гликопротеина (например симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). За пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Как показано in vitro , олапариб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен увеличивать экспозицию субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина), OCT2 (например креатинина сыворотки крови), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) и MATE2K (например метформина). В частности, с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статинами.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном. Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенного взаимодействия с анастрозолом или летрозолом не наблюдалось, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапариба на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не влияет на фармакокинетику тамоксифена.

Передозировка

опыт лечения передозировки олапариба ограничен. У небольшого числа пациентов, принимавших олапариб в лекарственной форме таблеток в суточной дозе не более 900 мг в течение 2 дней, не зафиксировано каких-либо непредсказуемых побочных реакций. Симптомы передозировки не определены, лечение в случае передозировки препаратом Линпарза отсутствует. В случае передозировки врачи должны принять общие меры терапии сопровождения, обеспечивая симптоматическое лечение пациента.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 14.09.2021 г.
© Компендиум 2021
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko