Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что кеторолак может быть связан с высоким риском серьезной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВС, особенно при использовании не по зарегистрированным показаниям и/или в течение длительного времени.

Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут после внутривенного или внутримышечного введения.

Следует избегать одновременного применения кеторолака с НПВС, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Нежелательные эффекты можно свести к минимуму при использовании наименьшей эффективной дозы в течение наиболее короткого промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Язвы, кровотечения и перфорация желудочно-кишечного тракта

При применении всех НПВС наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорация, в некоторых случаях с летальным исходом, при наличии или при отсутствии предупреждающих симптомов или серьезных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в анамнезе.

В нерандомизированном, постмаркетинговом наблюдательном исследовании в условиях стационара повышенные показатели клинически серьезных кровотечений из ЖКТ наблюдались у пациентов < 65 лет, которые получали среднюю суточную дозу > 90 мг кеторолака внутримышечно по сравнению с пациентами, получавшими парентерально опиоид.

У пожилых людей наблюдается повышенная частота побочных реакций на фоне применения НПВС, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, в некоторых случаях — с летальным исходом.

Риск появления кровотечения, язвы или перфорации желудочно-кишечного тракта увеличивается при приеме более высоких доз НПВС, в том числе внутривенно кеторолака. Риск увеличивается также у пациентов, имевших ранее язву, особенно с осложнениями: кровотечением или перфорацией, а также у пожилых людей. Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений является дозозависимым. Этим пациентам следует начинать лечение по возможности с минимальной дозы. В таких случаях, а также в случаях приема аспирина в малых дозах или других лекарственных средств с повышенным риском нежелательных побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта можно рассматривать дополнительное применение гастропротекторов, например, мизопростола или ингибиторов протонной помпы. Возрастной риск желудочно-кишечных кровотечений и перфорации является общим для всех НПВС. По сравнению с молодыми людьми, пожилые пациенты имеют увеличенный период полураспада в плазме крови и сниженный плазменный клиренс кеторолака. Рекомендуется более длительный интервал дозирования.

НПВС следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться. Пациенты с болезнями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно в пожилом возрасте, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечения из желудочно-кишечного тракта), в частности на начальных этапах лечения. Если у пациента, получающего лечение внутривенно кеторолаком, обнаружилось желудочно-кишечное кровотечение или язвы, лечение необходимо прекратить.

Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, способные повысить риск появления язвы или кровотечения: например, при применении внутрь кортикостероидов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антитромботических средств (например, аспирина).

Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Как и в случае с другими НПВС, частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений могут увеличиваться с увеличением дозы и длительности лечения внутривенно кеторолаком. Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений является дозозависимым. Это особенно касается пожилых пациентов, получающих среднюю суточную дозу внутривенно кеторолака более 60 мг/сутки. Наличие язвенной болезни в анамнезе увеличивает вероятность развития серьезных желудочно-кишечных осложнений при терапии кеторолаком.

Влияние на гемостаз

Пациенты с нарушениями свертываемости крови не должны получать лечение кеторолаком. При сопутствующем применении кеторолака у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, может повышаться риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500-5000 единиц каждые 12 часов) и декстранов не проводили, поэтому такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или требующие введения низких доз гепарина, не должны получать кеторолак. За состоянемю пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, при введении кеторолака следует внимательно наблюдать. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1%.

Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов и увеличивает время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения ее время увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 минут. В отличие от пролонгированного действия после приема аспирина, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после отмены кеторолака.

В послерегистрационный период получено сообщение о кровотечениях из послеоперационных ран, связанных с неотложным парентеральным введением кеторолака внутривенно или внутримышечно во время операции. Поэтому кеторолак нельзя назначать пациентам, которым проведены операции с большим риском кровотечения или у которых неполная остановка кровотечения. Следует соблюдать осторожность в случае, когда стабильный гемостаз важен, например, при косметических или амбулаторно проведенных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения из ран, а также кровотечение из носа. Назначая кеторолак, следует принять во внимание его сходство с другими НПВС, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов.

Кожные реакции

При применении НПВС очень редко сообщалось о возникновении серьезных кожных реакций, в некоторых случаях — с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Самый высокий риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Амбит следует отменить при первых проявлениях высыпаний на коже, повреждении слизистой оболочки или других признаков гиперчувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанные заболевания соединительной ткани

У пациентов с СКВ и смешанным заболеванием соединительной ткани возможен повышенный риск развития асептического менингита.

Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отеках

Следует проявлять осторожность у пациентов с гипертонией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, так как сообщалось о задержке жидкости и отеках в связи с применением НПВС.

Задержка жидкости, гипертония и отеки отмечались у некоторых пациентов, принимавших НПВС, в том числе кеторолак, таким образом, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, гипертонией или аналогичными заболеваниями.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и кровообращение головного мозга

Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или легкой и умеренной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщалось о задержке жидкости и отеках на фоне терапии НПВС.

По результатам клинических и эпидемиологических исследований применения коксибов и некоторых НПВС (особенно в больших дозах) может быть связано с небольшим увеличением риска возникновения артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении с использованием кеторолака не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, данных недостаточно, чтобы исключить такой риск при использовании кеторолака.

Кеторолак назначать пациентам с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательной оценки всех преимуществ и рисков такого лечения. Так же следует взвешивать целесообразность назначения кеторолака пациентам группы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщикам).

Пациенты с нарушением сердечно-сосудистой системы, функции почек и печени

Необходимо с осторожностью назначать пациентам с патологиями, которые могут привести к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. В таких случаях применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) может дозозависимо стать причиной снижения выработки простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. Риск такой реакции наиболее высок у пациентов с нарушением водного баланса в результате потери крови или сильного обезвоживания, у пациентов с нарушением функции почек и печени, сердечной недостаточностью, у пожилых людей и пациентов, принимающих диуретики. В этой группе необходимо контролировать функцию почек. Обычно после прекращения лечения НПВС состояние пациента возвращается к исходному до начала лечения. Нарушенное восстановление потерянной жидкости/крови во время операции, вызывающее гиповолемию, может стать причиной почечной дисфункции, которая в свою очередь может усилиться при применении кеторолака. Следует корректировать снижение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и наблюдение за выведением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме. У пациентов, которым проводят почечный диализ, клиренс кеторолака приблизительно в 2 раза меньше нормы, и конечный период полураспада увеличен примерно в 3 раза.

Влияние на почки

Как и другие НПВС, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или с заболеванием почек в анамнезе, поскольку он является мощным ингибитором синтеза простагландинов. Следует соблюдать осторожность, так как при применении кеторолака и других НПВС наблюдалась нефротоксичность у пациентов с патологиями, которые могли привести к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль при поддержке почечной перфузии.

В таких случаях применение кеторолака или других НПВС может дозозависимо стать причиной снижения выработки простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. К группе риска относятся пациенты с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения кеторолаком или другими НПВП состояние пациента возвращается к исходному до начала лечения.

Также, как и с другими препаратами-ингибиторами синтеза простагландинов на фоне применения кеторолака трометамола, сообщали о повышении сывороточной мочевины, креатинина и калия, которые могут возникнуть после применения одной дозы препарата.

Применение пациентам с нарушением функции почек: поскольку кеторолака трометамол и его метаболиты выводятся в основном почками, кеторолак нельзя вводить пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин в сыворотке крови > 160 мкмоль/л). Пациентам с легкими нарушениями функции почек следует подобрать меньшие дозы (не более 60 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) и периодически контролировать функции почек.

Применение пациентам с заболеваниями печени: у пациентов с нарушенной функцией печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и конечный период полураспада клинически значимо не меняется.

Возможно увеличение одного или нескольких показателей печеночных проб. Эти отклонения могут быть преходящими, оставаться неизменными или прогрессировать, если лечение продолжается. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов наблюдалось повышение АЛТ или АСТ (более чем в три раза выше нормы). Если появляются клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении функции печени, или видимые системные проявления, применение кеторолака следует прекратить.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Анафилактические (анафилактоидные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут появиться как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к аспирину, другим НПВС или к кеторолаку внутривенно, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Данные реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Такие анафилактоидные реакции как анафилаксия могут иметь летальный исход. Поэтому пациентам с астмой в анамнезе, пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, отеком или бронхоспазмом кеторолак применять нельзя.

Меры безопасности, связанные с фертильностью

Как и при применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов, применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим проблемы с оплодотворением или обследующимся в связи с бесплодием, следует прекратить применение кеторолака.

Задержка жидкости и отек

Задержка жидкости, гипертония и отеки отмечались у некоторых пациентов, которые принимали кеторолак, таким образом, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, гипертонией или аналогичными заболеваниями.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата с препаратами, угнетающими синтез простагландинов, поскольку они уменьшают почечный клиренс метотрексата и таким образом увеличивают его токсичность.

Злоупотребление и зависимость от лекарств

Кеторолак не вызывает зависимость. Никаких симптомов, связанных с отменой препарата, после внезапного прекращения применения внутривенно кеторолака не наблюдалось.

Это лекарственное средство содержит 10 об.% этанола (алкоголя), то есть 100 мг/мл, что эквивалентно 3 мл пива, 1,25 мл вина в дозе. Вреден для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным и женщинам, кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией.

1 мл раствора кеторолака трометамола для инъекций содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.