фармакодинамика. Механизм действия. Ивабрадин — вещество, которое исключительно снижает ЧСС, действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-канала, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусного узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусный узел и не влияет на внутрипредсердную, интравентрикулярную и AV-проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналом сетчатки глаза, который схож по структуре на If-канал синусного узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например при внезапной смене освещения) частичное ингибирование Ih-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки продемонстрировал тенденцию возникновения эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:
— в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV- или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал Q–T;
— у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45%) ивабрадин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 по сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.
Ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 3–4 нед лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительные преимущества от повышения дозы 5 мг 2 раза в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась примерно на 1 мин после 1 мес лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки; через 3 мес после повышения дозы до 7,5 мг 2 раза в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была стабильной во всех исследованиях с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 ч.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, который назначали в дополнению к атенололу в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 ч после перорального применения).
Исследования эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 мес лечения. Во время исследований не выявлено случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС · САД) в покое и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.
Продемонстрировано устойчивое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин в течение не менее 1 года (n=713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.
У больных сахарным диабетом (n=457) подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.
В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ИБС и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%) ивабрадин назначали в дополнение к оптимальной основной терапии (86,9% пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным комбинированным критерием эффективности было количество случаев летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы первичного комбинированного показателя между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо — 1,00; p=0,945).
При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n=1507) не выявлено сигналов безопасности относительно летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15,5%; p=0,05).
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19 102 пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ >40%) ивабрадин назначали в дополнение к оптимальной основной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с дозировкой, превышающей зарегистрированную (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте ≥75 лет) и титрацию дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности являлся комбинированный показатель случаев смерти в результате сердечно-сосудистой патологии или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо — 1,08; р=0,197). Брадикардии наблюдали у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В ходе исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.
Небольшое статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо — 1,18; р=0,018) но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥I такого эффекта не выявлено (n=14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо — 1,11; р=0,110).
Использование в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.
SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, в которое было включено 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (продолжительностью ≥4 нед) II–IV ФК (по классификации NYHA), со сниженной ФВЛЖ (≤35%) и ЧСС ≥70 уд./мин в состоянии покоя.
Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов β-адренорецепторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостероновых препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 22,9 мес. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд./мин после 28 дней приема, 9,1 уд./мин — через 12 мес и 8,3 уд./мин — через 24 мес.
Исследование показало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения ПККТ (летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (отношение рисков (ОР) — 0,82, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,90; p<0,0001), очевидное уже в первые 3 мес лечения. Абсолютное снижение риска составляло 4,2%. Результаты относительно первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализацией по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 4,7%) и количеством летальных исходов вследствие сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 1,1%).
Влияние терапии на ПККТ, ее компоненты и вторичные конечные точки

Показатель	Ивабрадин (N=3241) n (%)	Плацебо (N=3264) n (%)	ОР [95% ДИ]	p
ПККТ	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75–0,90]	<0,0001
Компоненты комбинированной конечной точки: — летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии; — госпитализация по причине ухудшения течения сердечной недостаточности	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80–1,03] 0,74 [0,66–0,83]	0,128 <0,0001
Другие вторичные конечные точки: — летальный исход вследствие любой причины; — летальный исход вследствие сердечной недостаточности; — госпитализация вследствие любой причины; — госпитализация по причине ухудшения течения сердечной недостаточности	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80–1,02] 0,74 [0,58–0,94] 0,89 [0,82–0,96] 0,85 [0,78–0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Снижение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия сахарного диабета или АГ в анамнезе пациента.
В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения ПККТ на 24% (ОР 0,76, 95% ДИ 0,68–0,85; p<0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход по любой причине (ОР 0,83, 95% ДИ 0,72–0,96; p=0,0109) и летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии (ОР 0,83, 95% ДИ 0,71–0,97; p=0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.
Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения ПККТ в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами β-адренорецепторов (ОР 0,85, 95% ДИ [0,76–0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин, принимавших блокаторы β-адренорецепторов в рекомендованных дозах, не выявлено статистически значимого влияния на ПККТ (ОР 0,97, 95% ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, в частности госпитализация по причине ухудшения течения сердечной недостаточности (ОР 0,79, 95% ДИ 0,56–1,10) или летальный исход вследствие сердечной недостаточности (ОР 0,69, 95% ДИ 0,31–1,53).
У 887 (28%) пациентов группы ивабрадина отмечено значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов группы плацебо (р=0,001).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поля зрения, цветовое зрение, острота зрения), у пациентов, которые принимали ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.
Фармакокинетика. В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.
Абсорбция и биодоступность. После перорального применения ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак C_max в плазме крови достигается через 1 ч. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень.
Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальные колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. Около 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Vd в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой дозы 5 мг 2 раза в сутки C_max в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (CV)=29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг/мл (CV=38%).
Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный дериват (S 18 982), концентрация которого составляет 40% концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP 3A4. Ивабрадин обладает низким сродством к CYP 3A4, не активирует и не ингибирует его в клинически значимой степени, а, следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм субстрата CYP 3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Выведение. Основной Т_½ ивабрадина составляет 2 ч (70–75% AUC), а эффективный Т_½ — 11 ч. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5–24 мг является линейной.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и C_max) у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина — 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально, учитывая небольшую долю почечного клиренса — около 20% общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18 982 (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайлда — Пью) AUC ивабрадина и основного метаболита были примерно на 20% больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы относительно применения препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость снижения ЧСС от повышения концентрации ивабрадина и S 18 982 в плазме крови для доз 15–20 мг дважды в сутки. При применении в высоких дозах снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к чрезмерному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).