фармакодинамика
Механизм действия. Механизм действия карипразина известен не полностью. Однако терапевтический эффект карипразина может быть опосредован путем комбинации действия частичного агониста к D₃-, D₂-дофаминовым (значение Ki соответственно в пределах 0,085–0,3 нМ против 0,49–0,71 нМ) и 5-HT_1A-серотониновым рецепторам (значение Ki в пределах 1,4–2,6 нМ) и действия антагониста к 5-HT_2B-, 5-HT_2A-серотониновым и H₁-гистаминовым рецепторам (значение Ki соответственно в пределах 0,58–1,1 нМ, 18,8 и 23,3 нМ). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-HT_2C-серотониновым и α₁-адренорецепторам (значение Ki соответственно 134 и 155 нМ). Карипразин не обладает значительной аффинностью к холинергическим мускариновым рецепторам (IC50 >1000 нМ). Два основных активных метаболита — десметил-карипразин (DCAR) и дидесметил-карипразин (DDCAR) — связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному препарату.
Фармакодинамические эффекты. Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D₃-рецепторами в такой же степени, что и с D₂-рецепторами, в фармакологически эффективных дозах. Выявлено дозозависимое связывание с D₃- и D₂-дофаминовыми рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в участках с повышенным синтезом D₃) у пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в терапевтических дозах в течение 15 дней.
Влияние карипразина на интервал Q–T оценивали у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ были собраны у 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. При использовании субтерапевтических доз (9 или 18 мг/сут) удлинения интервала Q–T не выявлено. Ни у одного из пациентов, лечившихся карипразином, не отмечалось удлинение интервала Q–T ≥60 мс относительно исходного уровня, и ни у одного пациента не отмечено удлинение интервала Q–T >500 мс во время исследования.
Клиническая эффективность
Эффективность при кратковременном применении. Эффективность карипразина в лечении при острой шизофрении изучена в трех многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях, в которых участвовали 1754 пациента в возрасте 18–60 лет. Во всех исследованиях острой шизофрении первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 6-й недели общих показателей шкалы оценки положительных и отрицательных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой — изменение от исходного уровня до 6-й недели показателей шкалы общей клинической оценки тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 1,5; 3,0 и 4,5 мг карипразина и 4,0 мг рисперидона; все дозы карипразина и активный контроль показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовали фиксированные дозы 3,0 и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовали фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 и 6,0–9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо.
Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в табл. 1. Результаты определения вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.
Таблица 1. Изменения от исходного уровня до 6-й недели общего показателя PANSS в исследованиях обострение шизофрении — группа ITT

Показатель	Исходный уровень, среднее значение ± СО	Изменение, среднее значение LS (СОш)	Разница в лечении по сравнению с плацебо (95% ДИ)	р
Общий показатель PANSS (MMRM)
Исследование RGH-MD-16 (n=711)
Плацебо	97,3±9,22	–13,29 (1,82)	—	—
Карипразин 1,5 мг/сут	97,1±9,13	–21,27 (1,77)	–7,97 (–12,94... –3,01)	0,0017
Карипразин 3 мг/сут	97,2±8,66	–21,45 (1,74)	–8,16 (–13,09... –3,22)	0,0013
Карипразин 4,5 мг/сут	96,7±9,01	–23,77 (1,74)	–10,48 (–15,41... 5,55)	<0,0001
Рисперидон 4 мг/сут	98,1±9,50	–29,27 (1,74)	–15,98 (–20,91... –11,04)	<0,0001*
Исследование RGH-MD-04 (n=604)
Плацебо	96,5±9,1	–14,3 (1,5)	—	—
Карипразин 3 мг/сут	96,1±8,7	–20,2 (1,5)	–6,0 (–10,1... –1,9)	0,0044
Карипразин 6 мг/сут	95,7±9,4	–23,0 (1,5)	–8,8 (–12,9... –4,7)	<0,0001
Арипипразол 10 мг/сут	95,6±9,0	–21,2 (1,4)	–7,0 (–11,0... –2,9)	0,0008*
Исследование RGH-MD-05 (n=439)
Плацебо	96,6±9,3	–16,0 (1,6)	—	—
Карипразин 3–6 мг/сут	96,3±9,3	–22,8 (1,6)	–6,8 (–11,3... –2,4)	0,0029
Карипразин 6–9 мг/сут	96,3±9,0	–25,9 (1,7)	–9,9 (–14,5... –5,3)	<0,0001

ДИ — доверительный интервал; ITT — анализ назначаемого лечения; среднее значение LS — среднее наименьших квадратов; PANSS — шкала оценки положительных и негативных синдромов; СОш — стандартная ошибка; СО — стандартное отклонение; MMRM — модель смешанных эффектов для многократных измерений.
*По сравнению с плацебо.
Эффективность при длительном применении. Эффективность карипразина для поддержания антипсихотического эффекта изучалась в долгосрочном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. В общей сложности 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получал карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 нед, из которых 337 получали карипразин в диапазоне доз 3–6 мг/сут. В дальнейшем стабилизированные пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для получения фиксированных доз карипразина 3–6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в течение 72 нед. Первичным результатом исследования было время до развития рецидива. В конце исследования у 49,0% пациентов, получавших плацебо, против 21,6% пациентов, получавших карипразин, отмечен рецидив симптомов шизофрении. Поэтому время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентиля) значительно более длительное в группе, принимавшей карипразин, чем в группе плацебо (р=0,009).
Эффективность при преимущественно отрицательных симптомах шизофрении. Эффективность карипразина в лечении преимущественно отрицательных симптомов шизофрении исследовалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3–4 мг, целевая доза 4,5 мг) исследовали по сравнению с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с персистирующими, преимущественно отрицательными симптомами шизофрении (n=461). 86% пациентов в возрасте до 55 лет, 54% из них — мужчины.
Персистирующие, преимущественно отрицательные симптомы были определены как симптомы, которые продолжаются не менее 6 мес и характеризуются высоким уровнем отрицательных симптомов и низким уровнем положительных симптомов ((балл показателя PANSS для отрицательных симптомов ≥24, балл ≥4 не менее чем у 2 из 3 показателей PANSS (N1 — уплощение эмоций, N4 — отсутствие мотивации и N6 — бедность речи) и значение показателя PANSS для положительных симптомов ≤19). Пациенты с такими вторичными отрицательными симптомами, как депрессивные симптомы средней и тяжелой степени и клинически значимый паркинсонизм (экстрапирамидные симптомы (ЭПС)) были исключены.
Как пациенты, которые лечились карипразином, так и пациенты, лечившиеся рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение изменения от исходного уровня до показателя первичной эффективности — балл показателя PANSS для отрицательных симптомов (PANSS-FSNS) (p<0,001). Однако начиная с 14-й недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (p=0,002) (табл. 2). Как пациенты, принимавшие карипразин, так и пациенты, лечившиеся рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение изменений от исходного уровня к показателю вторичной эффективности — общий показатель по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p<0,001). Однако начиная с 10-й недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (p=0,001) (см. табл. 2).
Как разница по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и по шкале улучшения (р<0,001), так и частота ответа по PANSS-FSNS (улучшение PANSS FSNS ≥30% на 26-й неделе; р=0,003) подтвердили выводы относительно показателей первичной и вторичной эффективности.
Таблица 2. Итог результатов исследования RGH-188-005

Показатель эффективности	Карипразин, среднее значение LS	Рисперидон, среднее значение LS	Расчетный показатель разницы в методах лечения	95% ДИ	p
PANSS-FSNS на исходном уровне	27,8	27,5	—	—	—
PANSS-FSNS на 26-й неделе	18,5	19,6	—	—	—
PANSS-FSNS изменения от исходных значений до 26-й неделе	–8,9	–7,4	1,5	–2,4... –0,5	0,002
Общий показатель PSP на исходном уровне	48,8	48,2	—	—	—
Общий показатель PSP на 26-й неделе	64,0	59,7	—	—	—
Общий показатель PSP изменения от исходных значений до 26-й недели	14,3	9,7	4,6	2,7–6,6	<0,001

Среднее значение LS — среднее наименьших квадратов.
Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) отложило необходимость представления результатов исследования применения карипразина у детей. Относительно применения препарата у детей см. Дети.
Фармакокинетика. Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита с подобным карипразину действием — DCAR и DDCAR. Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50% экспозиции в равновесном состоянии через 1 нед после применения суточной дозы, а 90% равновесного состояния достигается через 3 нед. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно вдвое или втрое выше экспозиции карипразина, а экспозиция DCAR составляет около 30% экспозиции карипразина.
Всасывание. Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после перорального применения. После многократных доз C_max карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови обычно достигается через 3–8 ч после применения.
Прием одной дозы карипразина 1,5 мг в сочетании с продуктами с высоким содержанием жира (900–1000 калорий) значительно не влиял на показатель C_max или AUC карипразина (значение AUC_0-∞ повышалось на 12%, C_max снижалась на 5% при приеме препарата после еды по сравнению с приемом натощак). Еда также оказывала минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR.
Карипразин может применяться независимо от приема пищи.
Распределение. На основе популяционного анализа фармакокинетики кажущийся V_d составлял 916 л для карипразина, 475 л — для DCAR и 1568 л — для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карипразин — на 96–97%, DCAR — на 94–97%, DDCAR — на 92–97%) с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Метаболизм карипразина включает деметилирование (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-десметил-карипразин, HDCAR, и гидрокси-дидесметил-карипразин, HDDCAR). В дальнейшем метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR биотрансформируются в соответствующие конъюгаты сульфата и глюкуронида. Дополнительный метаболит — кислота десдихлорофенила-пиперазина-карипразина (DDCPPCAR) — образуется в процессе дезалкилирования и дальнейшего окисления карипразина.
Карипразин метаболизируется CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 2D6 до DCAR и HCAR. В дальнейшем DCAR метаболизируется CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 2D6 до DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется с помощью CYP 3A4 до HDDCAR.
Карипразин и его основные активные метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), полипептида — транспортера органических анионов 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина и ингибиторов P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.
Выведение. Выведение карипразина и его основных активных метаболитов в основном происходит путем метаболизма в печени. После применения 12,5 мг/сут карипразина у пациентов с шизофренией 20,8% дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов.
Неизмененный карипразин выводится в количестве 1,2% дозы с мочой и 3,7% — с калом.
Средний конечный Т_½ (1–3 дня для карипразина и DCAR и 13–19 дней для DDCAR) невозможно спрогнозировать за время достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме крови после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный Т_½ имеет большее значение, чем конечный Т_½. Эффективный (функциональный) Т_½ составляет ≈2 дней для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ≈1 нед для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови будет постепенно снижаться после прекращения или прерывания применения. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% через примерно 1 нед, а снижение концентрации общего карипразина более чем на 90% происходит через 3 нед.
Линейность. После повторного применения концентрация карипразина и его двух основных активных метаболитов — DCAR и DDCAR — в плазме крови повышается пропорционально диапазону терапевтической дозы 1,5–6 мг.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек. Популяционное фармакокинетическое моделирование выполняли с использованием данных пациентов, которые были включены в клиническое исследование по лечению шизофрении карипразином, с различными показателями функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥90 мл/мин) и нарушениями функции почек легкой (CrCl 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (CrCl 30–59 мл/мин). Между клиренсом карипразина в плазме крови и CrCl не выявлено существенных связей.
Действие карипразина не оценивали у пациентов с тяжелыми (CrCl <30 мл/мин) нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Исследование в двух частях (однократная доза карипразина 1 мг (часть А) и карипразин в суточной дозе 0,5 мг в течение 14 дней (часть В)) проводилось среди пациентов с различными степенями нарушения функции печени (классы А и В по Чайлду — Пью). После применения однократной дозы карипразина 1 мг или приема 0,5 мг карипразина в течение 14 дней пациенты с нарушениями функции печени легкой или средней степени по сравнению со здоровыми пациентами имели примерно на 25% более высокую концентрацию карипразина (C_max и AUC) и примерно на 4% сниженную концентрацию основных активных метаболитов — DCAR и DDCAR.
После многократного приема карипразина концентрация общего активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и C_max) по сравнению со здоровыми пациентами снизилась на 21–22 и 13–15% соответственно в случае нарушений функции печени легкой или средней степени тяжести, если учитывались несвязанные + связанные концентрации, в то время как для несвязанного общего компонента было рассчитано снижение на 12–13% и повышение на 20–25% соответственно для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.
Действие карипразина не оценивали у пациентов с тяжелыми (класс С по Чайлду — Пью) нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе не было клинически значимых различий параметров фармакокинетики (AUC и C_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов), которые основывались на возрасте, поле и расе. В анализе изучали данные в отношении 2844 пациентов разных рас, включая 536 пациентов в возрасте 50–65 лет. Из 2844 пациентов 933 — женщины (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Данные в отношении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены.
Курение. Поскольку карипразин не является субстратом для CYP 1A2, влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.
Потенциальное воздействие карипразина на другие препараты. Карипразин и его основные активные метаболиты индуцировали энзимы CYP 1A2, CYP 2B6 и CYP 3A4 и не являлись ингибиторами CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 219, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты являются ингибиторами транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органического катионного транспортного белка 2 (OCT2) и органических анионных транспортных белков 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. DCAR и DDCAR не были ингибиторами транспортного белка P-gp, хотя карипразин был ингибитором P-gp в кишечнике (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).