мания и эпилептические припадки. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с анамнезом мании или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических приступов.
Мидриаз. Были описаны случаи мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому следует с осторожностью применять дулоксетин у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития острой узкоугольной глаукомы.
АД и ощущение сердцебиения. У некоторых пациентов прием дулоксетина ассоциируется с повышением АД и клинически значимой АГ. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Пациентам с известной АГ и/или другой сердечной недостаточностью рекомендуется проводить мониторинг АД, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, основная патология которых может быть скомпрометирована повышением ЧСС или АД. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для пациентов, у которых выявлено устойчивое повышение АД во время приема дулоксетина, следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенной отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение пациентов с нестабильной АГ не следует начинать (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови отмечается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при гемодиализе (КК <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Для пациентов с легкой или средней почечной недостаточностью см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Серотониновый синдром. Как и при применении других серотонинергических агентов, серотониновый синдром, потенциально опасный для жизни, может возникнуть при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотониновым агентами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклические антидепрессанты или триптаны), со средствами, которые ухудшают метаболизм серотонина, такими как иМАО, или антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения в психическом состоянии пациента (например возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например тахикардия, лабильное АД, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например тошнота, рвота, диарея).
Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими препаратами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, то рекомендуется внимательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно в начале лечения и при повышении дозы.
Зверобой (Hypericum perforatum). Нежелательные реакции могут возникать чаще при одновременном применении дулоксетина и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Суицид
Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессию связывают с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе увечий и о суициде (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления ремиссии. Поскольку улучшение в течение первых нескольких недель лечения или дольше может не наступить, пациенты должны находиться под контролем до наступления улучшения. По данным общего клинического опыта известно, что риск суицида может повыситься на ранних стадиях выздоровления.
Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому меры предосторожности для пациентов с основным депрессивным расстройством следует применять у пациентов с другими психическими расстройствами.
Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют в значительной степени суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения и во время лечения должны находиться под пристальным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при нарушении психики продемонстрировал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.
Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Внимательное наблюдение за состоянием пациентов, особенно тех, которые относятся к группе высокого риска, должно проводиться одновременно с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же при появлении этих симптомов.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось об единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Дулоксетин не следует применять при лечении детей в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и вражда (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо.
Кровотечение. Зафиксированы нарушения гемостаза, такие как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, включая дулоксетин. Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например НПВП или ацетилсалициловая кислота), и пациенты с известным геморрагическим диатезом должны соблюдать осторожность.
Гипонатриемия. Гипонатриемия зарегистрирована у пациентов при лечении дулоксетином, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови <110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции АДГ. Большинство случаев гипонатриемии отмечали у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с недавней историей или состоянием, которое влечет за собой изменение баланса жидкости. Пациентам с повышенным риском гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом и дегидратацией, пациенты, которые принимают диуретики) следует соблюдать осторожность.
Прекращение лечения. После прекращения лечения (особенно после внезапного) часто возникают симптомы отмены (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях нежелательные события, которые возникали при внезапном прекращении лечения, отмечали примерно у 45% пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23% пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, который характерен для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Нежелательные реакции, возникающие чаще всего, приведены в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Обычно эти симптомы легкой и средней степени тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о развитии таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В общем эти симптомы проходят самостоятельно в течение 2 нед, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 мес или больше). Таким образом, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина не менее 2 нед, в зависимости от потребностей пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты пожилого возраста. Данные по применению 120 мг дулоксетина у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении лиц пожилого возраста максимальной дозой (см. Фармакокинетика и ПРИМЕНЕНИЕ).
Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение дулоксетина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно возникает в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может нанести вред здоровью.
Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин выпускается под разными торговыми марками с различными показаниями к применению (лечение диабетической нейропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать применения нескольких из этих препаратов одновременно.
Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. Случаи поражения печени, в том числе значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз верхней границы нормы), гепатит и желтуха были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство из них возникали в первые месяцы лечения. Повреждения печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать повреждение печени.
Сахароза. Твердые желудочно-растворимые капсулы дулоксетина содержат сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы или галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Соответствующих данных по применению дулоксетина у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при системном экспозиционном уровне AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции.
Потенциальный риск для человека неизвестен.
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в период беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН).
Хотя ни в каких исследованиях не изучали связь ПЛГН с лечением с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, этот потенциальный риск нельзя исключить для дулоксетина, учитывая соответствующий механизм действия (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут возникать симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены, которые отмечают при применении дулоксетина, включают гипотензию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднение глотания, угнетение дыхания и эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы отмечали сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.
Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть.
Кормление грудью. По данным исследования, проведенного у 6 матерей, которые не кормили своих детей грудью, дулоксетин очень слабо выделяется в грудное молоко в организме человека. Установлена доза для ребенка из расчета мг/кг массы тела составляет 0,14% материнской дозы (см. Фармакокинетика). Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.
Фертильность. Дулоксетин не влиял на мужскую фертильность. Влияние у женщин было очевидно только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Дулоксетин может быть связан с развитием седации и головокружения. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.