неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз у взрослых. Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ определен на основе данных в отношении пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционной терапии), или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения 8-й дозы ритуксимаба.
Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) отмечали примерно у 30–55% пациентов с НХЛ в течение клинических исследований и у 30–50% пациентов с ХЛЛ.
Самыми частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Далее приводятся побочные реакции, выявленные при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна».
Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В¹; редко — серьезные вирусные инфекции², пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; очень редко — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко — преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови³; частота неизвестна — поздняя нейтропения³.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек; часто — повышенная чувствительность; редко — анафилаксия; очень редко — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией⁴.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипергликемия, уменьшение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Психические нарушения: нечасто — депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы: часто — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто — извращение вкуса; очень редко — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва⁵; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности⁵.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение слезоотделения, конъюнктивит; очень редко — тяжелая потеря зрения⁵.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна — потеря слуха⁵.
Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда^{4 и 6}*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко — тяжелые заболевания сердца^{4 и 6}; очень редко — сердечная недостаточность^{4 и 6}.
Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; очень редко — васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм⁴, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение выраженности кашля, насморк; нечасто — астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; редко — интерстициальное заболевание легких⁷; очень редко — дыхательная недостаточность⁴; частота неизвестна — легочные инфильтраты.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота; часто — рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто — вздутие живота; очень редко — желудочно-кишечная перфорация⁷.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение, ночная потливость, нарушения со стороны кожи*; очень редко — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечный гипертонус, миалгия, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность⁴.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто — боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность⁴*; редко — боль в месте инфузии.
Обследования: часто — снижение уровня IgG.
Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3-й степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).
¹В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ.
²Также см. Инфекции ниже.
³Также см. Побочные реакции со стороны крови ниже.
⁴Также см. Инфузионные реакции ниже. В редких случаях сообщалось о летальном исходе.
⁵Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Отмечали в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.
⁶Выявлено преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.
⁷В том числе случаи с летальным исходом.
Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.
Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые отмечались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 ч. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность отмечались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно снижалась при следующих инфузиях и составила <1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции. Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение у около 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, выявлена на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях — первом появлении, реактивации или обострении — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечали во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых выявлены у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита В 3-й/4-й степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши отмечено у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи зафиксированы при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Побочные реакции со стороны крови. В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, который вводили в течение 4 нед, отклонения в анализе крови отмечали у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (3-й/4-й степени) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3-й/4-й степени) и нейтропении (10% против 4%, 3-й/4-й степени) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, 3-й/4-й степени) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения 3-й/4-й степени (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном ХЛЛ) обычно отмечались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1·10⁹/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1·10⁹/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых отмечено восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в сочетании со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 нед после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как лечение первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по Бинет [Binet] большая частота побочных реакций отмечена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-й/4-й степени выявлена у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема зафиксировано преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 мес.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось об артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3-й/4-й степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, с группой наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применение ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии ритуксимаба, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или уже имеющимися заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ИБС, не выявлено. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата в качестве лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).
Органы дыхания. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.
Неврологические нарушения. Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у 4 пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не выявлено. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР отмечены цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).
Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Расстройства со стороны ЖКТ. В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, отмечалась перфорация ЖКТ, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.
Уровни IgG. В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НГН) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем повышалась, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НГН составляла около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).
Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) зафиксировано у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Реакции со стороны кожи. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3-й/4-й степени у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3-й/4-й степени была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение. Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, была близка к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3-й/4-й степени).
Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Частота нежелательных явлений 3-й/4-й степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее нелеченном или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (<65 лет).
Ритуксимаб в терапии детей с ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ. Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥6 мес до <18 лет), ранее нелеченных по поводу запущенной CD20-положительной ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ, в целом соответствовал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ. Добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к повышению риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис) по сравнению с только химиотерапией.
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Индукция ремиссии у взрослых. В клиническом исследовании ГПА и МПА 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 нед) и глюкокортикоидами.
Ниже указаны побочные реакции, выявленные в течение 6 мес в ≥5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).
Со стороны ЖКТ: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: периферические отеки (16%).
Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).
Обследования: снижение уровня гемоглобина (6%).
Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).
Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).
Психические расстройства: бессонница (14%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).
Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).
Поддерживающая терапия у взрослых. В дополнительном клиническом исследовании 57 пациентов с тяжелым активным ГПА и МПА при ремиссии заболевания получали ритуксимаб для поддержки ремиссии.
Ниже указаны побочные реакции, выявленные у ≥5% пациентов, получавших ритуксимаб для поддерживающего лечения ГПА и МПА, и с большей частотой, чем в группе сравнения.
Инфекции и инвазии: бронхит (14%), ринит (5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: лихорадка (9%), гриппоподобные симптомы (5%), периферические отеки (5%).
Со стороны ЖКТ: диарея (7%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка (9%).
Травмы, отравления и процедурные осложнения: инфузионные реакции (12%).
Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в Описание отдельных побочных реакций.
Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по утвержденным аутоиммунными показаниям, включая ГПА и МПА. В целом у 4% пациентов в группе ритуксимаба отмечались побочные реакции, которые приводили к прекращению лечения. Большинство побочных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной степени тяжести. Ни у одного пациента в группе ритуксимаба не зафиксировано летальных побочных реакций.
Наиболее частыми побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией и инфекциями.
В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон 1–28]) в течение до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и по оценкам врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА. Новых побочных реакций не зафиксировано.
Дети. Открытое исследование с одной группой проведено с участием 25 детей с тяжелым активным ГПА или МПА. Общий период исследования состоял из 6-месячной фазы индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения в течение 18 мес, всего 4,5 года. Во время фазы наблюдения ритуксимаб применяли по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Разрешалось также одновременное лечение другими иммуносупрессивными средствами.
Побочными реакциями считались явления, возникавшие с частотой ≥10%, в том числе инфекции (17 пациентов [68%] в фазе индукции ремиссии; 23 пациента [92%] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60%] в фазе индукции ремиссии; 17 пациентов [68%] в течение общего периода исследования) и тошнота (4 пациента [16%] в фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20%] в течение общего периода исследования).
В течение всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному в фазе индукции ремиссии.
Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА отвечал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов по утвержденным аутоиммунными показаниям, включая ГПА или МПА для взрослого возраста.
Отдельные побочные реакции
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции в клиническом исследовании ГПА и МПА определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 ч инфузии и считалось исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12 (12%) из них развилась как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с в/в глюкокортикоидами, которые могут снижать частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Во время клинического исследования поддерживающей терапии у 7/57 (12%) пациентов в группе ритуксимаба отмечалась как минимум одна инфузионная реакция. Частота инфузионных реакций была самой высокой во время или после первой инфузии (9%) и снизилась при следующих инфузиях (<4%). Все инфузионные реакции были слабой или умеренной степени тяжести и большинство из них включали нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения, а также реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки в соответствии с системно-органным классом.
В клиническом исследовании с участием детей с ГПА или МПА указанные инфузионные реакции отмечались преимущественно при первой инфузии (8 пациентов [32%]), а затем со временем уменьшались с количеством инфузий ритуксимаба (20% при 2-й инфузии, 12% при 3 и инфузии и 8% при 4-й инфузии). Частыми симптомами инфузионных реакций, о которых сообщалось в фазе индукции ремиссии, были головная боль, сыпь, ринорея и пирексия (8% для каждого симптома). Выявленные симптомы инфузионных реакций подобны симптомам у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций были 1-й и 2-й степени; зарегистрировано 2 несерьезные инфузионные реакции 3-й степени, а инфузионные реакции 4-й или 5-й степени не возникали. Сообщалось об 1 серьезной инфузионной реакции 2-й степени (генерализованный отек, который прошел при лечении) у одного пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инфекции. Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197–285) через 6 мес как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли в основном из инфекций верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла около 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4%).
Во время клинического исследования поддерживающей терапии у 30/57 (53%) пациентов в группе ритуксимаба отмечались инфекции. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была одинаковой во всех группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести. Чаще всего отмечали инфекции в группе лечения ритуксимабом, которые включали инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий лишай. Частота инфекций, которые считались серьезными, была одинаковой в обеих группах лечения (около 12%). Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом был бронхит легкой или умеренной степени тяжести.
В клиническом исследовании с участием детей с тяжелым активным ГПА и МПА 91% из зарегистрированных инфекций были несерьезными и 90% — легкими или умеренными.
Частыми инфекциями на общей фазе были такие: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), инфекции уха (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Серьезные инфекции зарегистрированы у 7 пациентов (28%) и включали грипп (2 пациента [8%]) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]) как явления, о которых наиболее часто сообщалось.
Злокачественные новообразования. В клиническом исследовании индукции ремиссии частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с ГПА и МПА, получавших лечение ритуксимабом, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентам частоты частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.
В клиническом исследовании с участием детей случаи злокачественных новообразований при 54-месячном периоде наблюдения не регистрировались.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. В клиническом исследовании индукции ремиссии кардиальные расстройства отмечали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149–470) через 6 мес как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3–15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Неврологические явления. Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях отмечали признанные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе сопутствующую патологию, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.
Реактивация гепатита В. Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА отмечали случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.
Гипогаммаглобулинемия. Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) отмечалась у взрослых пациентов и детей с ГПА и МПА, получавших лечение ритуксимабом. Частота общих инфекций и серьезных инфекций не повышалась после снижения уровня IgA, IgG или IgM. Через 6 мес в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказанию отсутствия преимущества препарата сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27; 58 и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина отмечали снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25; 50 и 46% в группе циклофосфамида. В клиническом исследовании поддерживающей терапии не выявлено значительных различий между двумя исследуемыми группами пациентов по уровню общего иммуноглобулина, IgA, IgG или IgM.
В клиническом исследовании с участием детей в течение всего периода исследования у 3/25 (12%) пациентов отмечалась гипогаммаглобулинемия, у 18 пациентов (72%) — длительное снижение уровня IgG (то есть уровень Ig ниже НГН в течение по крайней мере 4 мес) (из них у 15 пациентов также выявлено длительное снижение уровня IgM). Трое пациентов получали в/в терапию иммуноглобулином (IV-IG). Учитывая ограниченность данных, невозможно сделать однозначные выводы о том, приводило ли длительное снижение уровня IgG и IgM к повышенному риску развития серьезных инфекций у этих пациентов. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Нейтропения. В клиническом исследовании индукции ремиссии у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным повышением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб.
В клиническом исследовании поддерживающей терапии частота развития нейтропении всех степеней составила 0% в группе ритуксимаба по сравнению с 5% в группе азатиоприна.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Вульгарная пузырчатка
Резюме профиля безопасности в ВП-исследовании 1 и ВП-исследовании 2. Профиль безопасности применения ритуксимаба в комбинации с краткосрочными низкими дозами глюкокортикоидов для лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой изучался во время рандомизированного контролируемого многоцентрового открытого исследования 3-й фазы с участием пациентов с вульгарной пузырчаткой (ВП), в которое было включено 38 пациентов с вульгарной пузырчаткой, рандомизированных в группу ритуксимаба (ВП-исследование 1). Пациенты, рандомизированные в группу ритуксимаба, получали начальную дозу 1000 мг в/в в 1-й день исследования, а вторую дозу 1000 мг в/в на 15-й день исследования. Поддерживающие дозы 500 мг в/в применялись через 12 и 18 мес. Пациенты могли принимать 1000 мг в/в в момент рецидива.
В ВП-исследовании 2 (рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой, с активным сравнением, многоцентровое исследование для оценки эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с мофетила микофенолатом (ММФ) у пациентов с умеренной и тяжелой вульгарной пузырчаткой, требующих перорального применения кортикостероидов) 67 пациентов с вульгарной пузырчаткой получали ритуксимаб (сначала 1000 мг в/в в 1-й день, затем 1000 мг в/в в 15-й день, с повтором на 24-й и 26-й неделе) в течение 52 нед.
Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой совпадал с таковым у пациентов с ГПА и МПА.
Перечень побочных реакций. Побочные реакции, представленные ниже, отмечены с частотой ≥5% у пациентов с вульгарной пузырчаткой, принимавших ритуксимаб, при ≥2% абсолютной разницы частоты между группой, получавшей ритуксимаб, и группой преднизона в стандартной дозе до 24-го месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций.
Побочные реакции, отмеченные у пациентов, применяющих ритуксимаб для лечения вульгарной пузырчатки при проведении ВП-исследования 1 до 24-го месяца и ВП-исследования 2 до 52-й недели, приведены далее.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, герпес слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — папиллома кожи.
Психические расстройства: очень часто — устойчивое депрессивное расстройство; часто — большое депрессивное расстройство, раздражительность.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.
Со стороны сердца: часто — тахикардия.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхней части живота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция; часто — зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях, артралгия, боль в спине.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — усталость, астения, пирексия.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень часто — инфузионные реакции (58%).
Инфузионные реакции ВП-исследования 1 включали симптомы, отмеченные во время следующего запланированного визита после каждой инфузии, и побочные реакции, выявленные в день или через день после инфузии. Самые частые инфузионные реакции включали головную боль, озноб, высокое АД, тошноту, астению и боль.
Самыми частыми инфузионными реакциями ВП-исследования 2 были одышка, эритема, гипергидроз, приливы, гипотензия/низкое АД и сыпь.
Описание отдельных побочных реакций
Инфузионные реакции. Во время ВП-исследования 1 инфузионные реакции были частыми (58%). Почти все инфузионные реакции — слабой или умеренной степени тяжести. Количество пациентов, у которых отмечены инфузионные реакции, составило 29% (11 пациентов), 40% (15 пациентов), 13% (5 пациентов) и 10% (4 пациента) после 1-й, 2-й, 3-й и 4-й инфузии соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести были аналогичны симптомам, которые выявлены у пациентов с ГПА и МПА.
В ВП-исследовании 2 инфузионные реакции возникали преимущественно во время 1-й инфузии, их частота снижалась при последующих инфузиях: в 17,9; 4,5; 3 и 3% пациентов отмечались инфузионные реакции во время 1-й, 2-й, 3-й и 4-й инфузий соответственно. У 11/15 пациентов, перенесших хотя бы одну инфузионную реакцию, они были 1-й или 2-й степени тяжести. У 4/15 пациентов сообщалось об инфузионных реакциях ≥3-й степени, которые привели к прекращению лечения ритуксимабом; у 3 из 4 пациентов отмечали серьезные (опасные для жизни) инфузионные реакции. Серьезные инфузионные реакции возникали во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии и проходили при симптоматическом лечении.
Инфекции. Во время ВП-исследования 1 у 14 пациентов (37%) в группе ритуксимаба зафиксированы инфекции, связанные с лечением, по сравнению с 15 пациентами (42%) в группе преднизона в стандартной дозе. Часто инфекции в группе ритуксимаба включали вирус простого герпеса и инфекции, вызванные вирусами герпеса, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе ритуксимаба зафиксировано всего 5 серьезных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбоз, межпозвоночный дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис). У 1 пациента (3%) в группе преднизона в стандартной дозе зафиксирована серьезная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii).
В ВП-исследовании 2 инфекции возникли у 42 пациентов (62,7%) в группе ритуксимаба. Частыми инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе ритуксимаба зарегистрированы серьезные инфекции.
Отклонение лабораторных показателей от нормы. В ВП-исследовании 2 в группе ритуксимаба очень часто отмечали преходящее уменьшение количества лимфоцитов, которое обусловлено уменьшением периферийных популяций Т-клеток, а также преходящее снижение уровня фосфора после инфузии. Считалось, что эти реакции вызваны в/в инфузией метилпреднизолона при премедикации. Также часто отмечали снижение уровня IgG, а снижение уровня IgM — очень часто, однако свидетельств о повышении риска серьезных инфекций вследствие этих явлений не получено.