Предупреждение относительно беременности

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные ранее описанным результатам для талидомида. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

возраст старше 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или при кормлении грудью не исключает способности к деторождению);
ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;
двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам с репродуктивным потенциалом противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

женщина

понимает вероятное тератогенное действие препарата Леналидомид-Виста на плод;
понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом;
даже если у женщины детородного возраста аменорея, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции;
должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;
должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;
понимает необходимость безотлагательного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;
понимает необходимость проведения теста и выполняет тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;
подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость мер в период лечения леналидомидом.

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что при лечении леналидомид присутствует в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин уже не выявляется в течение 3-х дней после прекращения лечения. В качестве меры профилактики, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

мужчина

должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без применения эффективных методов контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершении лечения;
должен понимать, что если его партнерша забеременеет, в то время когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Врач, назначающий лечение препаратом Леналидомид-Виста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен:

убедиться в том, что пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности, подтверждение того, что она должным образом понимает проблему;
получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеупомянутой Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны применять по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже при временном прекращении терапии. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

имплант;
внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);
лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;
трубная стерилизация;
сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;
прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, принимающим ь леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациентам с МДС, принимающим в качестве монотерапии леналидомид, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск венозной тромбоэмболии длится 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременном применении с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Импланты и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связаны с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков.

Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования при введении и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тест на беременность

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин детородного возраста следует выполнять под контролем в соответствии с указанным ниже инструкциями. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное содержание. В идеале тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения.

До начала лечения

Тест на беременность следует выполнять под контролем во время консультирования, когда леналидомид уже прописан, или за 3 дня до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Вист другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови в течение всего периода лечения Леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания.

Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать предостережения тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности согласно Программе предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и картой пациента и/или эквивалентным документом согласно введенной национальной системе карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор детальных данных относительно назначения с целью внимательного наблюдения за неправильным использованием в пределах национальной территории. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохранившимся репродуктивным потенциалом должна производиться не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Другие специальные предупреждения и оговорки при применении препарата

Сердечно-сосудистые расстройства

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имеет известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ сочетание леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с ММ, МДС лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии), чем у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (АТЭ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида и мелфалана. Риск АТЭ ниже у больных ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Соответственно, за пациентами, имеющими известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии может повышать риск развития тромбозов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл следует прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Врачи и пациенты должны тщательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно должны быть рекомендованы пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных препаратов с профилактической целью должно быть сделано только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применение препарата следует немедленно прекратить и предоставить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Основными дозолимитирующими токсичными явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности, определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. В случае развития нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно уведомлять врача о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым провели ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

К отрицательным реакциям по исследованию CALGB 100104 относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления с периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, случившиеся после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005–02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В целом нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с более высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005–02 соответственно).

Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и ставшие причиной прекращения применения леналидомида, зафиксированы у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в исследовании. IFM 2005–02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005–02 соответственно. Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно будет необходимо прервать лечение или снизить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005–02 соответственно.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

ВДММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, леченных (RVd) леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,5% против 5,9%) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени в группах RVd и Rd (0,0% против 0,4%). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного уведомления о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или уменьшение дозы препарата.

ВДММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе мелфалана/преднизона/талидомида). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0,6% у Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизона/талидомида) (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связывается с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой идут пациенты, получающие леналидомид [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего идут пациенты, которым дают плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,8% у MPp+p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связывается с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

ММ: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, ранее получивших по меньшей мере один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6% в группе, которая получала плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3% и 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

МДС

Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции щитовидной железы

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии. При введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.

Пациенты с нарушениями функции почек

Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность при выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛО)

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. СЛО и реакция опухолевой вспышки (РОВ) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а нечасто — у пациентов с лимфомами, которые лечились леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛО. Наивысший риск СЛО и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных с большой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами следует внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. Про СЛО у пациентов с ММ, получавших леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), получавших леналидомид.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно следить за побочными реакциями, в частности РОВ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Высокая опухолевая нагрузка — это по меньшей мере один очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага ≥ 3 см в диаметре.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20%) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7%) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40%) и 6/28 (21%).

Нежелательные явления

В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 1, 11/81 (14%) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4%) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64%).

Поэтому пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большая опухолевая нагрузка определялась как, по меньшей мере, одна опухоль ≥ 5 см в диаметре или 3 опухоли ≥ 3 см.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших леналидомид. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативной или буллезной сыпи на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Применение леналидомида не восстанавливается после исчезновения кожных проявлений. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от их серьезности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указание на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

Капсулы Леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать это лекарственное средство.

Другие первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включают базалиому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПОДЛ принадлежали к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПОДЛ (случаи ОМЛ, СЛО) у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном 1,75 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПОДЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0,74 на человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, гематологическое возрастание заболеваемости ПОДЛ (0,16 на 100 человеко-лет) не был повышено по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (0,79 на 100 человеко-лет). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПОДЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,19 на 100 человеко-лет).

Повышенный риск вторичных первичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида в таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ОМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования (в частности лимфома Ходжкина), была 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп 0,20 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

Риск возникновения гематологических ПОДЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления возникновения ПОДЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и среднем риске МДС

Кариотип

С прогрессированием до ОМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в том числе комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним риском у лиц с комплексной цитогенетикой был наивысший оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ОМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del(5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

Статус ТР53

Мутация TP53 имеется у 20–25% пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связывается с более высоким риском прогрессирования до ОМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним риском (MDS-004), оцененный 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ был 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 (1% порог отсечки окраски ядер с помощью иммуногистохимической оценки протеина p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038).

Прогрессирование до других злокачественных новообразований при мантийноклеточной лимфоме

При мантийноклеточной лимфоме потенциальным риском является ОМЛ, B-клеточные злокачественные новообразования и немеланомный рак кожи (НМРК).

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: зафиксирована острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/холестатический. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предшествующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Многое сообщалось об аномальных печеночных пробах, которые были обычно бессимптомными и возвращались в норму при прекращении приема лекарственного средства. После того, как параметры вернулись к исходному уровню, может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или одновременной вирусной инфекции печени или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Инфекции с нейтропенией или без нее

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании MПT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом в сравнении с плацебо у пациентов с ВДММ, которым провели ТАСК. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения снизить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, поступали сообщения о реактивации вируса, в частности, серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации приводили к летальному исходу.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требующий временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, предварительно инфицированных вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали до острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить HBV статус. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности, пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать этих пациентов на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или через несколько лет после начала лечения леналидомидом. Как правило, о таких случаях сообщали у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительно прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) по полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключено ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, то прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте старше 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ОС (общее состояние) по ВОГО (восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Пациенты должны быть тщательно оценены на предмет их способности переносить комбинации леналидомида с учетом возраста, стадии III по МСС, ОС при ВОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта

Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности, при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Неиспользованные капсулы

Пациенты не должны передавать это лекарство другим лицам и вернуть неиспользованные капсулы в конце лечения в медицинское учреждение после окончания лечения.

При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.