НУВИДЖИЛ (NUVIGIL®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки 50 мг блистер, № 30
Армодафинил
50 мг
№ UA/17446/01/01 от 29.05.2019 до 29.05.2024
A По рецепту
таблетки 250 мг блистер, № 30
Армодафинил
250 мг
№ UA/17446/01/03 от 29.05.2019 до 29.05.2024
A По рецепту
таблетки 150 мг блистер, № 7, 30
Армодафинил
150 мг
№ UA/17446/01/02 от 29.05.2019 до 29.05.2024
A По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Армодафинил — это (R)-энантиомер модафинила, который является смесью 1:1 (R)- и (S)-энантиомеров. Механизм, благодаря которому армодафинил поддерживает состояние бодрствования, неизвестен. Фармакологические свойства армодафинила аналогичны свойствам модафинила, как следует из результатов исследований на животных и in vitro. У животных (R)- и (S)-энантиомеры оказывают одинаковое фармакологическое действие.

Действие армодафинила и модафинила поддерживает состояние бодрствования аналогично действию симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов. Армодафинил — это непрямой агонист дофаминовых рецепторов. Как армодафинил, так и модафинил in vitro связываются с транспортером дофамина и подавляют обратный захват дофамина. Для модафинила эта активность in vivo была связана с ростом внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал дофаминовый переносчик (DAT), модафинил не вызывал состояния бодрствования, что свидетельствует о том, что указанное действие зависит от DAT. Тем не менее эффект поддержания бодрствования, обусловленный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина у крыс, не нивелировался антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-n-гирозин блокирует действие амфетамина, однако не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом.

Кроме эффекта бодрствования и повышения локомоторной активности у животных, модафинил может оказывать психоактивное действие и вызывать состояние эйфории, изменения настроения, чувств, мышления и эмоций, характерные для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, что демонстрирует самостоятельный прием препарата обезьянами, которых предварительно научили самостоятельно принимать кокаин; модафинил частично определен как стимулятор.

Фармакокинетика. После однократного и многократного перорального применения армодафинил демонстрирует независимую от времени линейную кинетику. Повышение системной экспозиции является пропорциональным в диапазоне доз от 50 до 400 мг. После 12 нед применения лекарственного средства не наблюдали зависимого от времени изменения кинетики. Явное равновесное состояние армодафинила достигнуто после 7 дней применения препарата. При равновесном состоянии системная экспозиция армодафинила в 1,8 раза превышает экспозицию после приема однократной дозы.

Профили концентрация–время для (R)-энантиомера после приема однократной дозы 50 мг Нувиджила или 100 мг модафинила, 1:1 смеси (R) и (S)-энантиомеров, практически совпадали. Тем не менее Cmax и AUC0-∞ армодафинила в равновесном состоянии были выше соответственно на 37 и 70%. после приема 200 мг Нувиджила по сравнению с соответствующими значениями для модафинила после применения 200 мг модафинила вследствие более быстрого клиренса (S)-энантиомера (T½ ≈4 ч) по сравнению с (R)-энантиомером.

Всасывание. Нувиджил быстро всасывается после перорального применения. Определить абсолютную оральную биодоступность не удалось из-за отсутствия возможности растворить армодафинил в воде, что делает невозможным в/в введение.

Влияние пищи. Влияние пищи на оральную биодоступность Нувиджила считается минимальным, тем не менее после приема пищи время достижения Cmax (Tmax) может быть отсрочено на ≈2–4 ч. Поскольку Tmax также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме крови, прием пищи потенциально может повлиять на начало и продолжительность фармакологического действия Нувиджила.

Распределение. Кажущийся объем распределения Нувиджила ≈42 л. Данные о связывании армодафинила с белками плазмы крови отсутствуют. Тем не менее модафинил умеренно связывается с белками плазмы крови (≈60%), преимущественно с альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувиджила с лекарственными средствами, которые активно связываются с белками крови, считается минимальным.

Метаболизм. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что армодафинил подвергается гидролитическому дезаминированию, S-окислению и гидроксилированию ароматического кольца с последующей конъюгацией гидроксилированных соединений с глюкуроновой кислотой.

Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путем метаболизма, а вторым по значимости является образование сульфона с помощью цитохрома P450 (CYP) 3A4/5. Другие продукты окисления образуются in vitro крайне медленно, чтобы определить ответственные за их образование ферменты. Только два метаболита достигают значительной концентрации в плазме крови ((R)-модафиниловая кислота и модафинила сульфон).

Данные о распределении, метаболизме и выведении Нувиджила отсутствуют. Тем не менее модафинил преимущественно элиминируется путем метаболизма в печени и <10% исходного соединения выводится с мочой. Спустя 11 дней после применения дозы, в целом, 81% исходной радиоактивности определялось в моче (по сравнению с 1,0% в кале).

Выведение. После перорального применения Нувиджила армодафинил демонстрирует очевидное моноэкспоненциальное снижение Cmax в плазме крови. Очевидный конечный T½ ≈15 ч. Оральный клиренс Нувиджила составляет ≈33 мл/мин.

Особые группы пациентов.

Дети. Фармакокинетику армодафинила у детей не исследовали.

Возраст. В клиническом исследовании системная экспозиция армодафинила была выше на ≈15% у пациентов пожилого возраста (в возрасте >65 лет, N=24). что соответствовало снижению орального клиренса (CL/F) примерно на 12% по сравнению с более молодыми субъектами (в возрасте 18–45 лет, N=25). Системная экспозиция армодафиниловой кислоты (метаболита) была выше на ≈61 и ≈73% для Cmax и AUC0-∞ соответственно по сравнению с более молодыми субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболита была ниже на ≈20% у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми. В анализе подгрупп субъектов пожилого возраста продемонстрировано, что у пожилых субъектов в возрасте >75 лет и 65–74 лет наблюдали уровень орального клиренса, который был ниже на ≈21 и ≈9% соответственно по сравнению с более молодыми субъектами. Средняя концентрация в крови была выше на ≈10% у субъектов в возрасте 65–74 лет (N=17) и на 27% у субъектов в возрасте >75 лет (N=7) по сравнению с более молодыми субъектами. Данные изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, тем не менее, поскольку у некоторых пациентов пожилого возраста наблюдается более высокая средняя концентрация армодафинила в крови, у них следует рассмотреть возможность применения более низких доз.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола на фармакокинетику армодафинила.

Расовая принадлежность. Влияние расы на фармакокинетику армодафинила не изучали.

Нарушение функции почек. В исследовании однократной дозы 200 мг модафинила тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤20 мл/мин) значимо не влияла на фармакокинетику модафинила, тем не менее экспозиция модафиниловой кислоты (метаболита) повысилась в 9 раз. Имеется недостаточно данных для определения безопасности и эффективности Нувиджила (армодафинила) у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Оральный клиренс модафинила был ниже на ≈60% у пациентов с циррозом печени (класс В или С по Чайлд — Пью), а равновесная концентрация была вдвое выше показателей обычных пациентов. Соответственно, следует снижать дозу Нувиджила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), относительно применения Нувиджила (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени данных недостаточно.

Клинические исследования. Эффективность Нувиджила для улучшения состояния бодрствования была установлена при таких нарушениях: синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС), нарколепсии и хроническом нарушении сна (вследствие нарушения цикла «сон–бодрствование») при посменной работе (ХНСПР).

Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р<0,05.

Синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС). Эффективность Нувиджила для поддержания состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью вследствие СОАГС установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях в параллельных группах амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна (ICSD) для СОАГС (соответствовавшие также критериям Американской психиатрической ассоциации DSM IV-TR).

В первом исследовании 3021 в общей сложности 395 пациентов с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджила в дозе 150 мг/сут, Нувиджила в дозе 250 мг/сут или соответствующего плацебо. Пациенты, принимавшие Нувиджил, продемонстрировали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с принимавшими плацебо пациентами согласно показателей теста поддержания бодрствования (ТПБ) во время последнего визита.

Во втором исследовании 3025 в общей сложности 263 пациента с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджила в дозе 150 мг/сут или плацебо. У пациентов, принимавших Нувиджил, было выявлено статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с принимавшими плацебо больными согласно показателям ТПБ.

Во всех исследованиях Нувиджил не влиял на ночной сон, который оценивали с помощью полисомнографии.

Нарколепсия. Эффективность Нувиджила относительно улучшения состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с нарколепсией, установили в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании в параллельных группах амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений при нарколепсии. В общей сложности 196 пациентов были рандомизированы для получения Нувиджила в дозе 150 мг/сут или 250 мг/сутки или соответствующего плацебо. Пациенты, принимавшие Нувиджил, продемонстрировали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с принимавшими плацебо больными согласно показателям ТПБ.

Нувиджил не влиял на ночной сон, который оценивали с помощью полисомнографии.

ХНСПР. Эффективность Нувиджила для улучшения состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с ХНСПР, продемонстрировали в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании в параллельных группах. В общей сложности 254 пациента с ХНСПР были рандомизированы для получения Нувиджила в дозе 150 мг/сут или плацебо. Нувиджил не влиял на дневной сон, который оценивали с помощью полисомнографии.

ПОКАЗАНИЯ

  • поддержание состояния бодрствования у пациентов с СОАГС в качестве дополнения к терапии методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапия);
  • лечение чрезмерной сонливости, связанной с ХНСПР, когда применение нефармакологических вмешательств безуспешно или нецелесообразно;
  • поддержание состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной дневной сонливостью, связанной с нарколепсией.

ПРИМЕНЕНИЕ

Нувиджил следует назначать пациентам только после тщательной оценки их чрезмерной сонливости и постановки основного диагноза «нарколепсия», СОАГС или ХНСПР в соответствии с диагностическими критериями ICSD или диагностического и статистического руководства по психиатрическим заболеваниям (DSM). Эта оценка обычно включает полный сбор анамнеза и медицинский осмотр и может быть дополнена данными лабораторных исследований. У некоторых пациентов могут наблюдать более одного расстройства сна, обусловливающих чрезмерную сонливость (например сочетанное наличие СОАГС и ХНСПР у одного пациента).

Нувиджил можно во время еды или натощак. Тем не менее применение препарата во время еды может отсрочить начало его действия. а также пролонгировать эффект (см. Фармакокинетика. Всасывание. Влияние пищи).

Во избежание задержки начала действия Нувиджил следует принимать натощак.

Лечение Нувиджилом должен начинать и контролировать врач с соответствующим опытом лечения расстройств сна, который имеет доступ к диагностическим средствам лаборатории исследования сна.

Нарколепсия. Рекомендуемая доза Нувиджила для пациентов с нарколепсией составляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром.

СОАГС. При СОАГС Нувиджил не показан для лечения основного заболевания. Если пациенту подходит СРАР-терапия, следует приложить максимум усилий для ее проведения в течение адекватного периода времени до начала применения препарата Нувиджил при чрезмерной сонливости. При применении Нувиджила в дополнение к СРАР-терапии, пациента следует поощрять к применению СРАР-терапии и периодически проверять соблюдение ее режима. В исследованиях по применению Нувиджила выявили слабую тенденцию укорочения периода применения СРАР-терапии (среднее укорочение на 18 мин у пациентов, принимавших Нувиджил, по сравнению со снижением на 6 мин у пациентов, принимавших плацебо, при средней продолжительности исходного применения CPAP-терапии = 6,9 ч за ночь).

Рекомендуемая доза Нувиджила для пациентов с СОАГС составляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром. У пациентов с СОАГС разовая доза до 250 мг/сут переносилась хорошо, однако отсутствуют однозначные данные относительно того, что указанные дозы оказывают дополнительное положительное влияние по сравнению с дозой 150 мг/сут.

ХНСПР. Рекомендуемая доза Нувиджила для пациентов с ХНСПР составляет 150 мг/сут примерно за 1 ч до начала рабочей смены.

Отдельные категории пациентов. Дозу Нувиджила следует снижать у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени с циррозом или без него. В настоящее время недостаточно данных в отношении рекомендаций по дозированию Нувиджила (армодафинила) в зависимости от степени нарушения функции печени.

В настоящее время для определения безопасности и эффективности доз препарата Нувиджила (армодафинила) у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек информации недостаточно.

У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть снижено вследствие возрастных факторов. Соответственно, у таких больных следует рассмотреть применение низких доз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к модафинилу, армодафинилу или любому компоненту препарата; беременность.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

СОАГС, ХНСПР и нарколепсия. Безопасность применения Нувиджила оценивали в исследовании с участием >1100 пациентов с избыточной сонливостью, ассоциированной с СОАГС, ХНСПР и нарколепсией.

В передрегистрационных контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥5%) у пациентов, принимавших Нувиджил, которые наблюдали чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, являлись головная боль, тошнота, головокружение и бессонница. Профиль побочных реакций был подобным во всех исследованиях.

В передрегистрационных контролируемых клинических исследованиях 44 из 645 пациентов (7%), принимавших Нувиджил, прекратили прием препарата из-за побочных реакций по сравнению с 16 из 445 (4%) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частой причиной прекращения приема препарата являлась головная боль (1%).

Частота в контролируемых исследованиях.

В представленной ниже таблице 1 представлены наблюдавшиеся с частотой ≥1% побочные реакции, которые чаще отмечали у пациентов, принимаших Нувиджил, по сравнению с больными, принимавшими плацебо, в предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях.

Назначающее лекарственное средство лицо должно осознавать, что нижеприведенные данные нельзя использовать для предсказания частоты побочных реакций в ходе обычной медицинской практики, поскольку характеристики пациентов и другие факторы могут отличаться от таковых во время клинических исследований. Аналогично, нельзя сравнивать приведенную частоту побочных эффектов с данными других клинических исследований, включающих другое лечение, пациентов или исследователей. Тем не менее ознакомление с этой частотой дает назначающим препарат лицам основание для оценки относительного вклада фармакологических и нефармакологических факторов в частоту побочных реакций в исследуемой группе пациентов.

Таблица 1. Связанные с лечением побочные реакции, встречавшиеся с частотой ≥1% при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применения Нувиджила (150 и 250 мг) при СОАГС, ХНСПР и нарколепсии в параллелельных группах1

Системы органов и побочные реакции Нувиджил

(%, N=645)

Плацебо

(%, N=445)

Со стороны сердца

Пальпитация

2

1

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота

Диарея

Сухость во рту

Диспепсия

Боль в верхних отделах живота

Запор

Рвота

Жидкий стул

7

4

4

2

2

1

1

1

3

2

1

0

1

0

0

0

Общие растройства и реакции в месте введения

Утомляемость

Жажда

Гриппоподобые симптомы

Боль

Пирексия

2

1

1

1

1

1

0

0

0

0

Со стороны иммунной системы

Сезонная аллергия

1

0

Результаты лабораторных и

клинических методов исследования

Повышение уровня

гамма-глутамилтрансферазы

Повышение ЧСС

1

1

0

0

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Снижение аппетита

1

1

0

0

Со стороны нервной системы

Головная боль

Головокружение

Нарушения внимания

Тремор

Мигрень

Парестезии

17

5

1

1

1

1

9

2

0

0

0

0

Со стороны психики

Бессонница

Тревожность

Депрессия

Ажитация

Нервозность

Угнетенное настроение

5

4

2

1

1

1

1

1

0

0

0

0

Со стороны почек и

мочевыделительной системы

Полиурия

1

0

Со стороны дыхательной системы,

органов грудной клетки и средостения

Диспноэ

1

0

Со стороны кожи и подкожной ткани

Сыпь

Контактный дерматит

Повышенное потоотделение

2

1

1

0

0

0

*Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования применения препарата при СОАГС, ХНСПР и нарколепсии: частота округлена до ближайшего целого числа. Включены только побочные реакции, частота которых при применении Нувиджила выше, чем у плацебо.

1В таблице не представлены побочные реакции, частота которых при применении Нувиджила составляла ≥1% и вместе с тем была равна или ниже, чем при применении плацебо. Эти реакции включали следующее: вздутие живота, боль в груди, бронхит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей. повышение уровня АлАТ, АсАТ, артралгию, боль в спине, орофарингеальную боль, кашель и АГ.

Дозозависимость побочных реакций. В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях сравнивали дозы 150 мг/сут и 250 мг/сут Нувиджила и плацебо, дозозависимость продемонстрировали следующие побочные реакции: головная боль, сыпь, депрессия, сухость во рту, бессоница и тошнота.

Дополнительная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2. Частота дозозависимых побочных реакций, связанных с лечением, в зависимости от дозы и вида лечения при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применения Нувиджила (150 и 250 мг) при СОАГС, ХНСПР и нарколепсии в параллельных группах

Системы органов и побочные реакции Нувиджил

250 мг (%)

N=198

Нувиджил

150 мг (%)

N=447

Нувиджил

комбинация

(%)

N=645

Плацебо

(%)

N=445

Со стороны пищеварительного тракта
Тошнота 9 6 7 3
Сухость во рту 7 2 4 <1
Со стороны нервной системы
Головная боль 23 14 17 9
Со стороны психики
Бессонница 6 4 5 1
Депрессия 3 1 2 <1
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь 4 1 2 <1

*Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования применения препарата при СОАГС, ХНСПР и нарколепсии.

Изменения основных показателей жизнедеятельности организма. Мониторинг АД в предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХНСПР и нарколепсии продемонстрировал незначительное среднее повышение среднего систолического и диастолического АД у пациентов, принимавших Нувиджил, по сравнению с пациентами, принимавших плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в разных экспериментальных группах). Также незначительно большей части пациентов, принимавших Нувиджил, было необходимо назначение антигипертензивных средств или повышение их дозы (2,9%) по сравнению с больными, принимавшими плацебо (1,8%). В предрегистрационных контролируемых исследованиях выявлено небольшое, тем не менее стабильное среднее повышение ЧСС по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 уд/мин.

Постмаркетинговый опыт применения. Ниже приведены побочные реакции, зафиксированные во время постмаркетингового опыта применения Нувиджила.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны сердца: очень редко — суправентрикулярная аритмия, инфаркт миокарда.

Общие расстройства: редко — аномальные ощущения, раздражительность.

Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень редко — судороги.

Со стороны психики: очень редко — галлюцинации, гневливость, агрессия, лекарственная зависимость, психотическое расстройство, суицидальные мысли, попытка суицида.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — ощущение сдавливания в горле, отек гортани.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

армодафинил — это энантиомер рацемического модафинила. Два энантиомера модафинила обладают разной фармакокинетикой. У взрослых людей T½ армодафинила (R)-энантиомера приблизительно в 3 раза больше T½ (S)-энантиомера. Значение этого различия фармакокинетики между двумя средствами для продолжительности клинического действия остается неизвестным. In vitro или in vivo каких-либо признаков взаимной трансформации (R)- и (S)-энантиомеров модафинила не отмечено, поэтому армодафинил и модафинил не биоэквивалентны, а следовательно, не являются взаимозаменяемыми (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Тяжелые формы сыпи или синдром Стивенса — Джонсона. Поступали сообщения о наличии у взрослых пациентов тяжелой сыпи, требующей госпитализации и прекращения лечения, в связи с приемом препарата Нувиджил (армодафинила) и модафинила — рацемической смеси (S)- и (R)-энантиомеров.

Нувиджил не изучали при любом показании у пациентов детского возраста, и поэтому средство не утверждено для применения у детей при каком-либо из показаний.

В клинических исследованиях модафинила частота сыпи, вызвавшей прекращение лечения, составляла ≈0,8% (13 из 1585 пациентов) у пациентов детского возраста (<17 лет); эта сыпь включала 1 случай возможного синдрома Стивенса — Джонсона и 1 случай вероятной полиорганной реакции гиперчувствительности.

Несколько случаев были ассоциированы с лихорадкой и другими аномалиями (например рвотой, лейкопенией).

Среднее время до появления сыпи, вызвавшей прекращение лечения, составляло 13 сут. Среди 380 пациентов-детей, получавших плацебо, таких случаев не отмечено. В клинических исследованиях модафинила у взрослых случаев тяжелой сыпи также не выявлено (0 случаев у 4264 пациентов). По данным опыта постмаркетингового применения препарата во всем мире, у взрослых и детей были отмечены редкие случаи тяжелой или жизнеугрожающей сыпи, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и кожную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). На протяжении периода постмаркетингового наблюдения применения препарата Нувиджил у взрослых выявлены случаи тяжелой сыпи, как и при применении модафинила, включая буллезное поражение кожи и ротовой полости.

Факторы-предикторы риска развития или тяжести сыпи, связанной с применением армодафинила или модафинила, неизвестны. Почти все случаи тяжелой сыпи, ассоциированные с этими средствами, наблюдались в течение 1–5 нед после начала лечения. Тем не менее после долгосрочного лечения (например 3 мес) также сообщали об отдельных случаях. Следовательно, продолжительность лечения не может быть способом прогнозирования потенциального риска, о котором свидетельствует первое появление сыпи. Несмотря на то что при приеме Нувиджила наблюдается также доброкачественная сыпь, невозможно предсказать, какая форма сыпи окажется тяжелой. Соответственно, прием Нувиджила следует прекратить при появлении первых признаков сыпи, за исключением случаев, когда сыпь не связана с применением лекарственного средства. Прекращение лечения может не предупредить трансформацию сыпи в жизнеугрожающую или вызывающую стойкую инвалидизизацию или меняющую внешность пациента формы.

Ангионевротический отек и анафилактоидные реакции. При применении Нувиджила наблюдался ангионевротический отек и гиперчувствительность (с наличием сыпи, дисфагией и бронхоспазмом). Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, свидетельствующих о наличии ангионевротического отека или анафилаксии (например отеке лица, глаз, губ, языка или гортани: затруднении при глотании или дыхании: охриплости голоса).

Реакции полиорганной гиперчувствительности. Реакции полиорганной гиперчувствительности, включавшие не менее 1 летального случая во время проведения постмаркетингового надзора, наблюдались в соотношении по времени с началом применения модафинила (медиана времени до выявления реакции составляет 13 сут; временной диапазон: от 4 до 33 сут). Аналогичный риск развития реакций полиорганной гиперчувствительности для армодафинила исключить нельзя.

Несмотря на ограниченное количество сообщений, реакции полиорганной гиперчувствительности могут вызвать госпитализацию или угрожать жизни пациента. Факторы-предикторы риска возникновения или тяжести реакций полиорганной гиперчувствительности неизвестны. Признаки и симптомы данного нарушения различны, однако у пациентов обычно проявлялись лихорадкой и сыпью, ассоциированными с поражением других систем органов. Другие ассоциированные проявления включали миокардит, гепатит, отклонения от нормы функциональных печеночных тестов, отклонения от нормы показателей крови (например эозинофилию, лейкопению, тромбоцитопению), зуд и астению. Поскольку полиорганная гиперчувствительность проявляется различными признаками, могут отмечаться не описанные здесь признаки и симптомы со стороны других систем органов.

При подозрении реакции полиорганной гиперчувствительности применение Нувиджила следует прекратить. Несмотря на отсутствие сообщений о случаях перекрестных аллергических реакций с другими лекарственными средствами, вызывающими этот синдром, опыт его возникновения при приеме лекарственных средств, ассоциированных с реакцией полиорганной гиперчувствительности, может указывать на наличие такой возможности.

Постоянная сонливость. Пациентам с аномальной сонливостью, принимающим Нувиджил, следует сообщать, что их уровень бодрствования может не вернуться к норме. У пациентов с чрезмерной сонливостью, включая тех, которые принимают Нувиджил, следует часто оценивать степень сонливости и, если целесообразно, рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами или другой потенциально опасной деятельности. Врачи, имеющие право назначать лекарственные средства, также должны осознавать, что их пациенты могут не признавать свою чрезмерную сонливость до момента прямого вопроса о сонливости во время определенных видов деятельности.

Психиатрические симптомы. В предрегистрационных контролируемых исследованиях применения Нувиджила при нарколепсии, СОАГС и ХНСПР тревожность, возбуждение, нервозность и раздражительность являлись причинами прекращения лечения чаще у пациентов, принимавших Нувиджил, по сравнению с принимавшими плацебо больными (1,2% при приеме Нувиджила и 0,3% — плацебо). Депрессия также была частой причиной прекращения лечения пациентов, принимавших Нувиджил, по сравнению с принимавшими плацебо больными (0,6% при приеме Нувиджила и 0,2% — плацебо). В клинических исследованиях отмечали случаи суицидальных мыслей.

Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила пациентам с наличием в анамнезе психозов, депрессии или мании. Если при применении Нувиджила возникнут психиатрические симптомы, следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Побочные реакции со стороны психики наблюдали у пациентов, получавших модафинил. Модафинил и армодафинил (Нувиджил) представляют собой крайне схожие соединения. Соответственно, частота и тип психиатрических симптомов, ассоциированных с применением Нувиджила, как ожидается, будут аналогичны частоте и типу этих проявлений, ассоциированных с приемом модафинила. Наблюдаемые в постмаркетинговый период побочные реакции, ассоциированные с приемом модафинила, включали манию, бредовые идеи, галлюцинации, суицидальное мышление и агрессию, что в некоторых случаях приводило к госпитализации. У многих (но не всех) из этих пациентов в анамнезе наблюдали психические расстройства. У одного здорового волонтера мужского пола развились параноидальные бредовые представления и слуховые галлюцинации после многократного применения суточных доз модафинила 600 мг, ассоциированных с депривацией сна. Через 36 ч после прекращения приема препарата признаки психоза исчезли.

Сердечно-сосудистая система. Нувиджил не исследовали и не применяли в достаточной мере у пациентов с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией, поэтому таких пациентов следует лечить с осторожностью.

В клинических исследованиях модафинила отмечались побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включавшие боль в груди, пальпитацию, одышку и транзиторные ишемические изменения зубца Т на ЭКГ. которые у 3 субъектов были ассоциированы с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка. Таблетки Нувиджил не рекомендуют применять у пациентов с гипертрофией левого желудочка в анамнезе или у пациентов с пролапсом митрального клапана, у которых отмечался синдром пролапса митрального клапана при предыдущем приеме стимуляторов ЦНС. О наличии пролапса митрального клапана свидетельствуют такие результаты (включая другие), как ишемические изменения на ЭКГ, боль в груди или аритмия. При появлении новых эпизодов любого из этих симптомов следует рассмотреть возможность кардиологической оценки.

Мониторинг АД в краткосрочных (<3 мес) предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХНСПР и нарколепсии продемонстрировал незначительное среднее повышение среднего систолического и диастолического АД у пациентов, принимавших Нувиджил, по сравнению с больными, принимавшими плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в разных экспериментальных группах). Также незначительно большей части пациентов, получавших Нувиджил, было необходимо назначение антигипертензивных средств или повышение их дозы (2,9%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,8%). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено незначительное, тем не менее стабильное среднее повышение ЧСС у больных, получавших Нувиджил, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение находилось в диапазоне от 0,9 до 3,5 уд/мин. У пациентов, принимавших Нувиджил, может быть целесообразным мониторинг ЧСС и АД. Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила пациентам с известным сердечно-сосудистым заболеванием.

Пациентки, использующие контрацепцию. Перед началом применения Нувиджила сексуально активные и способные к деторождению женщины должны начать программу по применению контрацепции.

Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на фоне приема Нувиджила и в течение 1 мес после прекращения лечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). При сочетанном лечении препаратом Нувиджил и в течение 1 мес после его отмены пациенткам, принимающим гормональные контрацептивы (например этинилэстрадиол), рекомендуют использовать альтернативные или сопутствующие методы контрацепции.

Генотоксичность. Армодафинил продемонстрировал отрицательный результат в тесте оценок обратных мутаций у бактерий in vitro и при анализе хромосомных аберраций in vitro в лимфоцитах человека. Модафинил продемонстрировал отрицательный результат в серии тестов in vitro (например в тесте оценок обратных мутаций у бактерий, тесте оценки прямых мутаций в локусе тимидинкиназы (ТК) клеток мышиной лимфомы, анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, тесте трансформации мышиных эмбриональных клеток BALB/3T3) и in vivo (микронуклеарный тест в клетках костного мозга мышей). Эти исследования демонстрируют, что армодафинил обладает низким генотоксическим потенциалом.

Потенциал злоупотребления и зависимости. Хотя потенциал злоупотребления армодафинилом специально не изучали, вероятно, что он аналогичен таковому для модафинила.

У человека модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, изменения настроения, восприятия, мышления и чувств, характерные для других стимуляторов ЦНС. Модафинил обладает укрепляющими свойствами, о чем свидетельствует его самоприменение обезьянами, которых предварительно научили самостоятельно принимать кокаин. В некоторых исследованиях модафинил также частично считали веществом, подобным стимулятору. Врачам необходимо внимательно наблюдать за пациентами, особенно теми, в анамнезе которых отмечали злоупотребление лекарственными средствами и/или стимуляторами (например метилфенидатом, амфетамином или кокаином). Пациентов следует наблюдать в отношении наличия признаков неправильного применения или злоупотребления (например повышения дозы или поиски лекарственного средства).

Потенциал злоупотребления модафинилом (200, 400 и 800 мг) оценивали по отношению к метилфенидату (45 и 90 мг) в исследовании, проводившемся в условиях стационара у лиц с опытом злоупотребления лекарственными средствами. Результаты этого клинического исследования продемонстрировали, что модафинил может вызвать психоактивные и эйфорические эффекты, как и другие известные стимуляторы ЦНС (метилфенидат).

Влияние на результаты лабораторных анализов. В исследованиях выполняли мониторинг показателей биохимического анализа крови, общего анализа крови и анализа мочи. Средние уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и ЩФ в плазме крови повышались после применения Нувиджила, в отличие от плацебо. У нескольких субъектов уровни ГТТ и ЩФ превысили пределы нормы. Какой-либо разницы в уровнях АлАТ, АсАТ, общего белка, альбумина или общего билирубина не выявлено, хотя наблюдались редкие случаи изолированного повышения уровня АсАТ и/или АлАТ. Спустя 35 сут лечения наблюдали один случай легкой панцитопении, которая исчезла после прекращения приема препарата. В клинических исследованиях выявлено слабое среднее снижение исходной концентрации мочевой кислоты в плазме крови по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нарушение функции печени. Дозу Нувиджила необходимо снизить у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, с циррозом или без него (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Имеется недостаточно данных относительно применения различных доз Нувиджила (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.

Нарушение функции почек. Для определения безопасности и эффективности Нувиджила (армодафинила) у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек данных недостаточно (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста экскреция армодафинила и его метаболитов может быть снижена. В связи с этим следует рассмотреть возможность применения низких доз и проводить тщательный мониторинг у этой группы пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения Нувиджила у беременных отсутствуют, поэтому применение препарата противопоказано в случае беременности. Сообщалось о задержке внутриутробного развития и спонтанных абортах при применении армодафинила и модафинила у человека. Неизвестно, связаны ли отмеченные для армодафинила случаи с приемом этого средства.

Пациенток необходимо предупредить о возможном повышении риска беременности при одновременном применении гормональных контрацептивов и Нувиджила, а также в течение 1 мес после окончания лечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Кормление грудью. Неизвестно, проникаютли армодафинил или его метаболиты в грудное молоко. Кормление грудью не рекомендуется во время приема препарата Нувиджил.

Дети. Данных об эффективности и безопасности применения препарата у детей недостаточно. У пациентов-детей, принимавших модафинил, наблюдались случаи тяжелой сыпи.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Хотя Нувиджил не вызывает функциональных расстройств, любые лекарственные средства, влияющие на ЦНС, могут изменить навыки критического суждения, мышления или моторики. Пациентам следует настоятельно рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до обретения уверенности, что лечение Нувиджилом не будет оказывать негативного влияния на их способность выполнить эти действия.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

результаты, полученные in vitro, продемонстрировали, что армодафинил слабо индуцирует активность CYP 1A2 и, возможно, CYP 3A в зависимости от концентрации и обратимо ингибирует активность CYP 2C19. ln vivo армодафинил индуцирует CYP 2B6. Армодафинил не влияет на другие изоферменты CYP. В исследовании in vitro было показано, что армодафинил является субстратом Р-гликопротеина.

Потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, ингибирующими или индуцирующими изоферменты цитохрома P450 или метаболизируемыми изоферментами цитохрома P45Q и другими печеночными ферментами. Наличие многочисленных путей метаболизма армодафинила, а также тот факт, что метаболический путь, который не связан с CYP, является наиболее быстрым в метаболизме армодафинила, свидетельствует, что существует низкая вероятность значительного влияния на общий фармакокинетический профиль Нувиджила путем ингибирования CYP при одновременном применении других лекарственных средств.

Тем не менее из-за частичного участия ферментов CYP 3A в метаболической элиминации армодафинила одновременный прием мощных индукторов CYP 3A4/5 (например карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампина и препаратов зверобоя) или ингибиторов CYP 3A4/5 (например ингибиторов протеазы: ритонавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира; кларитромицина, эритромицина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, нефазодона, дилтиазема и верапамила) может изменить концентрации армодафинила в плазме крови.

Потенциал Нувиджила изменять метаболизм других лекарственных средств путем индукции или угнетение ферментов.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP 3A4/5. Данные, полученные in vitro, продемонстрировали, что метаболит армодафинила и модафинила сульфон является слабым индуктором активности CYP 3A. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила 250 мг привело к снижению системной экспозиции мидазолама на 32% после однократного приема оральной дозы 5 мг и на 17% — после однократного приема дозы 2 мг. Соответственно, концентрация в крови и эффективность лекарственных средств, являющихся субстратами ферментов CYP 3A (например гормональных контрацептивов, циклоспорина, мидазолама и триазолама), может снизиться после начала одновременного применения Нувиджила, а следовательно, может потребоваться коррекция дозы.

В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила 250 мг с карбамазепином 400 мг/сут привело к снижению средней системной экспозиции карбамазепина примерно на 25%. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении с Нувиджилом, особенно в начале лечения или в случае прекращения одновременного применения этих двух лекарственных средств.

В отдельном клиническом исследовании одновременный прием Нувиджила 250 мг с кветиапином (300–600 мг/сут) вызвал снижение средней системной экспозиции кветиапина примерно на 29%. Коррекции дозы не требуется.

При приеме с Нувиджилом концентрация циклоспорина в крови может снизиться. В случае одновременного приема этих двух средств следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и провести соответствующую коррекцию его дозы.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP 1A2. Результаты, полученные in vitro, продемонстрировали, что армодафинил и его метаболит модафинила сульфон являются слабыми индукторами CYP 1A2 в зависимости от концентрации. Тем не менее в клиническом исследовании, в котором в качестве маркерного субстрата использовали кофеин, не выявлено значимого влияния на активность CYP 1A2.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP 2C19. Данные, полученные in vitro, продемонстрировали, что армодафинил и в значительной мере его метаболит модафинила сульфон являются обратимыми ингибиторами активности CYP 2C19. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила 400 мг приводило к 40% росту экспозиции омепразола после однократного приема оральной дозы 40 мг в результате умеренного ингибирования активности CYP 2C19. Следовательно, может потребоваться снижение дозы некоторых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP 2C19 (например фенитоина, диазепама, пропранолола, омепразола, эзомепразола и кломипрамина) при одновременном применении с Нувиджилом.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP 2B6. Данные, полученные in vitro, продемонстрировали, что рацемический модафинил является слабым индуктором активности CYP 2B6 в зависимости от концентрации.

Взаимодействие с лекарственными средствами, влияющими на ЦНС. Одновременное применение Нувиджила с кветиапином снижало системную экспозицию последнего.

Данные о лекарственном взаимодействии Нувиджила с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, недоступны. Тем не менее к Нувиджилу можно применить информацию о лекарственном взаимодействии модафинила.

Одновременное применение модафинила и метилфенидата или декстроамфетамина не вызывало значимых изменений фармакокинетического профиля модафинила или любого из этих стимуляторов, хотя всасывание модафинила замедлялось на ≈1 ч.

Одновременное применение модафинила с кломипрамином не изменяло фармакокинетический профиль ни одного из этих средств. Тем не менее у одного пациента с нарколепсией во время лечения модафинилом был выявлен случай повышения концентрации кломипрамина и его активного метаболита десметилкломипрамина.

Данные о лекарственном взаимодействии Нувиджила или модафинила с ингибиторами МАО недоступны. Следовательно, при одновременном применении ингибиторов МАО и Нувиджила следует соблюдать осторожность.

Взаимодействие с Р-гликопротеином. В одном исследовании in vitro было показано, что армодафинил является субстратом, но не ингибитором Р-гликопротеина. Клиническое влияние ингибирования Р-гликопротеина на биодоступность армодафинила неизвестно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Данные о лекарственном взаимодействии Нувиджила с другими лекарственными средствами недоступны. Тем не менее к Нувиджилу можно применить информацию о лекарственном взаимодействии модафинила.

Одновременное применение модафинила и варфарина не вызывало значимых изменений фармакокинетических профилей (R)- и (S)-варфарина. Напротив, поскольку в этом исследовании применяли только однократную дозу варфарина, наличие лекарственного взаимодействия исключать нельзя. Поэтому при одновременном применении Нувиджила с варфарином следует чаще контролировать протромбиновое время/международное нормализованное отношение (МНО).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

в клинических исследованиях Нувиджила о случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы передозировки Нувиджила, вероятно, аналогичны симптомам передозировки модафинила. Симптомы передозировки в клинических исследованиях модафинила включали возбуждение или ажитацию, бессонницу и незначительное или умеренное увеличение гемодинамических параметров.

На основании постмаркетингового опыта применения модафинила о случаях смертельной передозировки одним модафинилом (дозы до 12 г) не сообщалось. Передозировка при приеме многих лекарственных средств, включая модафинил, приводила к летальному исходу. Симптомы, которые чаще всего сопровождают передозировку одним модафинилом или при его приеме в комбинации с другими препаратами: бессонница; симптомы со стороны ЦНС, такие как беспокойство, дезориеинтация, спутанность сознания, ажитация, тревога, возбуждение и галлюцинации; симптомы со стороны пищеварительного тракта, такие как тошнота и диарея; и симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как тахикардия, брадикардия, гипертензия и боль в груди.

Специфический антидот отсутствует. В первую очередь в случае передозировки необходимо применять симптоматическую терапию с мониторингом деятельности сердечно-сосудистой системы. Данные о пользе применения диализа, подкисления или ощелачивания мочи для ускорения выведения лекарственного средства отсутствуют.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре ниже 25 °C, в защищенном от действия света и влаги месте.

Дата добавления: 09.10.2019 г. Версия для печати