противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии таких побочных реакциях со стороны сердца, как пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Во время контролируемого исследования установлено, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. В связи с тяжелыми сердечными аритмиями, вызванными удлинением интервала Q–Tc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В исследовании с приемом ежедневной дозы флуконазола 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. В другом исследовании с приемом ежедневных доз флуконазола 400 и 800 мг установлено, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Одновременное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пимозид. Одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызвать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдали связь между применением амиодарона и удлинением интервала Q-T. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными лекарственными средствами.
Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.
Влияние других лекарственных средств на флуконазол.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Гидрохлортиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия сочетанное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, принимавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Указанные параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором фермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Флуконазол также является ингибитором фермента CYP2 C19. Кроме этих наблюдаемых/задокументированных видов взаимодействия, существует риск повышения концентрации других веществ, которые метаболизируются CYP 2C9, CYP2 C19 и CYP 3A4, при сочетанном применении с флуконазолом. Следовательно, в случае применения этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациента. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным Т_½.
Альфентанил. При одновременном применении флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела в/в здоровым добровольцам отмечено двукратное увеличение AUC₁₀, возможно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется определять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом продемонстрировало такие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечено двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и Т_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и Т_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием больного.
Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуют тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Сочетанное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении наличия миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).
Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови путем ингибирования CYP 3A4.
Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови в 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.
НПВП. При одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC₂₄ фенитоина на 75% и C_min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития его токсического действия.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует Т_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить регулярный контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия флуконазола и теофиллина установлено, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, развивались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2C9 и CYP 3A4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению C_max и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол повышает C_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т_½ зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Каких-либо значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. Из полученных данных двух фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива стало известно, что при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не выявлено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может повлиять на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Ивакафтор. Сочетанное применение с ивакафтором, усилителем регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP 3A4, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сут.