фармакодинамика.
Механизм действия. В препарате Синджарди объединено два гипогликемических лекарственных средства, предназначенных для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.
Эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) селективным и конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие переносчики глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы к периферическим тканям, его селективность в 5000 раз выше по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, ответственным за абсорбцию глюкозы в кишечнике. SGLT2 в высокой степени экспрессируется в почках, тогда как его экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает как основной переносчик за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев в кровоток. У пациентов с СД 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2-го типа за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемое почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2-го типа и гипергликемией способствует выделению избытка глюкозы почками.
У пациентов с СД 2-го типа выведение глюкозы увеличивалось сразу после применения первой дозы эмпаглифлозина, данный эффект сохранялся в течение 24 ч. Увеличение выделения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Увеличение выделения глюкозы почками способствовало немедленному снижению уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с СД 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что ведет к осмотическому диурезу и уменьшению внутрисосудистого объема.
Эмпаглифлозин снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток и метаболизма инсулина, что способствует снижению риска развития гипогликемии. Был отмечен позитивный эффект в отношении маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдается при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать долговременному умеренному снижению АД. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.
Метформин. Метформин относится к группе бигуанидов, обладает гипогликемическими свойствами и способствует снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.
Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодня видов транспортеров глюкозы.
Независимо от своего влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное воздействие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых средне- и долгосрочных клинических исследований применения метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.
Клиническая эффективность и безопасность. Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения СД 2-го типа.
Терапия эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без таковых приводила к клинически значимому снижению уровня HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического АД. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг увеличилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c <7%, и уменьшилось количество пациентов, нуждающихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был исходный уровень HbA1c, тем в большей степени происходило его снижение под действием препарата. Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2-го типа.
Сердечно-сосудистые прогнозы. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME сравнивали эффективность применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 25 мг и плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с СД 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Эмпаглифлозин продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо относительно основного критерия оценки: снижения частоты случаев смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Снижение сердечно-сосудистой смертности было сопоставимым для эмпаглифлозина в дозе 10 и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).
Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4, или у пациентов негроидной расы, поскольку представленность этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME была ограниченной.
Таблица 1. Эффект терапии согласно основным критериям оценки, их компонентами и смертности^а

N	Плацебо	Эмпаглифлозин^b
N	2333	4687
Время до возникновения первого летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% ДИ)*		0,86 (0,74; 0,99)
P-значение		0,0382
Смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,62 (0,49; 0,77)
P-значение		<0,0001
Нефатальный инфаркт миокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,87 (0,70; 1,09)
P-значение		0,2189
Нефатальный инсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		1,24 (0,92; 1,67)
P-значение		0,1638
Общая смертность, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,68 (0,57; 0,82)
P-значение		<0,0001
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,84 (0,60; 1,16)

^aДанные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства).
^bОбъединенные дозы эмпаглифлозина 10 и 25 мг.
*Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значениям p<0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до наступления летального исхода в результате сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME
Фармакокинетика
Препарат Синджарди. Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что таблетки комбинированного препарата Синджарди (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в дозе 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными соответствующим дозам эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток, которые принимают одновременно.
Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после приема пищи приводило к снижению значений AUC на 9% и С_max на 28% в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина значение AUC уменьшалось на 12%, C_max на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние приема пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако поскольку метформин рекомендуется применять вместе с едой, препарат Синджарди также предлагается принимать во время приема пищи.
Эмпаглифлозин
Всасывание. Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2-го типа. После приема эмпаглифлозин быстро всасывался, C_max в плазме крови достигалась при среднем t_max 1,5 ч после приема препарата. Затем концентрация в плазме крови двухфазно снижалась: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. При приеме 1 раз в сутки средние показатели AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляли 1870 нмоль/ч и C_max 259 нмоль/л для эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л для эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Выраженность системного действия эмпаглифлозина увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина после введения однократной дозы и в период устойчивой концентрации в плазме крови были подобными, что указывает на линейность фармакокинетики во времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2-го типа не отмечалось.
Фармакокинетика эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза в сутки, и эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз в сутки, сравнивалась с таковой у здоровых добровольцев. Общее воздействие (AUCSS) эмпаглифлозина в течение 24 ч при приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки и при приеме в дозе 10 мг 1 раз в сутки было подобным. Как и ожидалось, значения C_max при приеме эмпаглифлозина в дозе 5 мг 2 раза в сутки были ниже по сравнению с приемом эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки, но при более высокой минимальной концентрации в плазме крови (C_min) эмпаглифлозина в первом случае.
Введение эмпаглифлозина в дозе 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое ослабление его действия; значения AUC снизились примерно на 16%, а C_max — примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина нельзя считать клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата Синджарди (эмпаглифлозин/метформин) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.
Распределение. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 73,8 л, исходя из анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального р-ра [¹⁴C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам связывание с эритроцитами составляло около 37%, а связывание с белками плазмы крови — 86%.
Биотрансформация. Основные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявляли. Наиболее часто определяемые метаболиты — три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное воздействие каждого метаболита составляет <10% общего воздействия препарата. Исследования in vitro указывают, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Выведение. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, конечный Т_½ эмпаглифлозина составляет 12,4 ч, а очевидный пероральный клиренс — 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность клиренса эмпаглифлозина при пероральном введении составляла 39,1 и 35,8% соответственно. При применении 1 раз в сутки устойчивая концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась к 5-й дозе. Соответственно Т_½, в период устойчивой концентрации наблюдалось до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови). После введения перорального р-ра [¹⁴C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам около 96% меченного вещества выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизмененном виде выводилась с калом и примерно половина меченого вещества в неизмененном виде — с мочой.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30–<90 мл/мин) и у пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) значения AUC эмпаглифлозина увеличились примерно на 18; 20; 66 и 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. C_max эмпаглифлозина в плазме крови у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью/ТСПН была подобной таковой у субъектов с нормальной функцией почек. C_max эмпаглифлозина в плазме крови была примерно на 20% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшается со снижением клиренса креатинина, что обусловливает усиление действия препарата.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести согласно классификации Чайлда — Пью значения AUC эмпаглифлозина увеличились примерно на 23; 47 и 75%, а C_max — примерно на 4; 23 и 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.
Индекс массы тела. Индекс массы тела (ИМТ) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Значения AUC были на 5,82; 10,4 и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м² соответственно по сравнению с пациентами с ИМТ 25 кг/м².
Пол. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Раса. Значения AUC были на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с ИМТ 25 кг/м² по сравнению с пациентами других рас с ИМТ 25 кг/м².
Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети. В исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте ≥10–<18 лет с СД 2-го типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные соответствовали таковым у взрослых.
Метформин
Всасывание. После приема дозы метформина время достижения C_max (Т_max) составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность таблеток метформина гидрохлорида 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет около 50–60%. После приема доля невсосавшегося метформина, выведенного с калом, составляет 20–30%. Процесс всасывания метформина гидрохлорида характеризуется насыщаемостью и является неполным. Фармакокинетика всасывания метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендуемых доз и режима приема равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и в целом составляет <1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований, C_max метформина в плазме крови не превышает 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.
Прием пищи уменьшает степень и несколько замедляет абсорбцию метформина. После приема метформина гидрохлорида в дозе 850 мг наблюдалось уменьшение значений C_max на 40%, AUC на 25% и увеличение на 35 мин периода достижения C_max в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин проникает в эритроциты. Значения C_max в крови меньше, нежели C_max в плазме крови, и достигаются за одинаковый период времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторичный компартмент распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировал от 63 л до 276 л.
Биотрансформация. Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей не выявлены.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, это указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы конечный Т_½ составляет примерно 6,5 ч.
При ухудшении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный Т_½ удлиняется, что приводит к повышению содержания метформина в плазме крови.
Особые категории пациентов
Дети. После однократного приема метформина гидрохлорида в дозе 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставим с таковым у здоровых взрослых.
При применении метформина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней значения C_max в плазме крови и системное воздействие (AUC_0-_t) у детей уменьшались примерно на 33 и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными СД, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основании показателей гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.