Если не указано иное, приведенные ниже результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, где описывается клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст пациентов не влиял значительным образом на один из обнаруженных видов токсичности препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, которая требует лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, что требует применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% пациентов). 34% пациентов (17% всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (<500 / мм 3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалась до <50000/мм3 минимум один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb <5 ммоль/л) — у 6% пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме — у 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысение наблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидается у большинства пациентов, которые испытают облысение.

Местные реакции: в месте инъекции может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушение кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой в 7–10 дней.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Самыми распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тромбоцитопения, анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями: артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница; незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции — в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительного введения паклитаксела после следующих введений препарата.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит.

Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты, редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (AсАT), щелочной фосфатазы и билирубина.

Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Инфекции и инвазии: часто — инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях — с летальным исходом; простуда; синусы; тяжелые инфекции; назофарингит; вирусные инфекции; катетер-ассоциированная инфекция; грибковая инфекция; опоясывающий герпес инфекции в месте инъекции; нечасто — септический шок; редко* — пневмония; перитонит, сепсис.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): метастазы (могут проявляться симптомами боли), некроз опухоли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, редко* — фебрильная нейтропения, панцитопения, очень редко * — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мероприятий (артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко * — анафилактические реакции; очень редко * — анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Со стороны метаболизма: очень редко — анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличение массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия; неизвестно * — синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: очень редко * — бессонница, депрессия, тревожность, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость; редко * — моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, поступательное головокружение, невропатическая боль, тремор, очень редко * — вегетативна нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органа зрения: часто повышенная слезоточивость, выпадение волос бровей или ресниц; сухой кератоконъюнктивит; нечасто — сухость глаз; ослабление зрения; дефект поля зрения; раздражение глаз; боль в глазах; снижение остроты зрения; конъюнктивит; зуд глаз; кератит, очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; неизвестно* — макулярный отек; фотопсия; плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — боль в ушах, ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто-брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки, нечасто-застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка; очень редко * — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, неизвестно * — флебиты.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; неизвестно* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовая кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание; редко* — интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот; очень редко * -кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия, вздутие живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глоссалгия; сухость во рту, боль в деснах, жидкий стул, боли в полости рта, ректальное кровотечение, редко * — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальний тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко * — гепатомегалия, некроз печени, печеночная энцефалопатия (зафиксированы случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто — изменение цвета ногтей; болезненность ногтевого ложе; болезненность кожи; фотосенсибилизация; нарушения пигментации; заболевания кожи; повышенная потливость; онихомадезис; генерализованная сыпь; дерматит; чрезмерное ночное потоотделение; витилиго; гипотрихоз; ощущение дискомфорта, связанное с ногтями; макулопапулезная сыпь, повреждения кожи; отечность лица; редко* — зуд; сыпь; эритема; отек; очень редко* — синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит; неизвестно * — склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в грудной клетке, витилиго, мышечная слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, костно-мышечная боль, дискомфорт в конечностях; неизвестно * — системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи, редко — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: боль в груди.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); редко * — утомляемость; гипертермия; астения; боль; отек, включая периферические отеки и отек лица; воспаление слизистой оболочки; озноб; боль в груди; гриппоподобные заболевания; общее недомогание; заторможенность.

Лабораторные показатели: часто — значительное повышение уровня ферментов печени — АсАТ, аланинаминотрансфераив (АлАТ) и щелочной фосфатазы; снижение массы тела, снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, повышение температуры тела, увеличение гамма-глутамилтрансферазы, часто — значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение ЛДГ крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови, редко * — повышение уровня креатинина крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученной области тела, радиационный пневмонит.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел как вспомогательное лечение после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC) по сравнению с пациентками, получавшими только АC, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений отвечала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней — у 8% пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая длилась 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50×109/л) — у 9%. Лишь у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л минимум 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb <11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <8 г/дл) — 10%. Трансфузия эритроцитарной массы необходима была 21% пациентов.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были большими при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% — тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом.

Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин, более 1050 пациенток); двух исследований III фазы лечения первой линии метастатического рака молочной железы; одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб 188 пациенток) и двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были большими, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий через 24 часа после введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), акне (11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайные травмы (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в месте инъекции (7% по сравнению с 1%). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов по сравнению с 0%, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2% пациентов по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии наблюдалась тяжелая нейтропения (<0,5×109/л). За весь период лечения была отмечена тяжелая нейтропения. Продолжительность нейтропении составила более 7 суток у 41% больных и 30–35 суток — у 8% больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляла 22%.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50×109/л) — у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb <11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <8 г/дл) — 10%. В трансфузии эритроцитарной массы нуждался 21% пациентов.

Гепатобилиарные нарушения: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АсАТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Особые группы пациентов.

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.