перед началом применения дидрогестерона для лечения в случае патологического кровотечения следует исключить органическую причину кровотечения.
В первые месяцы лечения могут возникать прорывные кровотечения или кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или кровянистые выделения продолжают возникать через некоторое время лечения или продолжаются после окончания терапии, следует установить причину, в том числе исключить злокачественное новообразование эндометрия путем проведения биопсии эндометрия.
Если какое-нибудь из нижеприведенных нарушений происходит впервые или ухудшается при применении препарата, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения:
— очень сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут свидетельствовать об ишемии головного мозга;
— значительное повышение АД;
— появление венозной тромбоэмболии.
В случае привычного или угрожающего выкидыша необходимо определять и проверять во время лечения жизнеспособность плода, чтобы убедиться, что беременность продолжается и эмбрион жив.
Состояния, требующие наблюдения. Известно, что на редкие состояния могут влиять половые гормоны, поэтому в период беременности или при применении половых гормонов могут возникнуть или ухудшиться холестатическая желтуха, герпес беременных, тяжелый зуд, отосклероз, порфирия, депрессия и аномальные показатели функции печени, вызванные острым или хроническим печеночным заболеванием. Если проявляется любое из этих состояний или возникло ранее и/или ухудшается в период беременности или предыдущего лечения гормонами, за пациентом требуется тщательное наблюдение. Необходимо учитывать, что эти состояния могут рецидивировать или ухудшиться во время терапии дидрогестероном, поэтому следует рассмотреть вопрос прекращения терапии в этих случаях.
Пациенткам с депрессией в анамнезе необходимо находиться под тщательным наблюдением. Если тяжелая депрессия рецидивирует, лечение дидрогестероном следует прекратить.
Следующие предостережения касаются применения препарата Дуфастон по показаниям «для предотвращения гиперплазии эндометрия в период менопаузы». См. также предостережения в инструкциях по медицинскому применению препаратов эстрогенов.
Для лечения при постменопаузальных симптомах ЗГТ следует применять исключительно в том случае, если симптомы негативно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо тщательно оценивать пользу и риск ЗГТ не менее одного раза в год. ЗГТ следует продолжать только тогда, когда польза превышает риск.
Доказательства в отношении рисков, связанных с ЗГТ для лечения при преждевременной менопаузе, ограничены. Благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин молодого возраста баланс между пользой и риском в этой группе может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинское обследование/дальнейшее врачебное наблюдение. Перед началом ЗГТ или при ее восстановлении после перерыва необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Учитывая данные анамнеза, а также противопоказания и предостережения к приему препарата, следует провести объективное обследование пациентки (включая обследование тазовых органов и осмотр молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных особенностей пациентки. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах они должны сообщать врачу или медсестре (ниже см. Рак молочной железы). Обследование молочных желез, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с действующей практикой скрининга с учетом индивидуальных клинических потребностей пациентки.
Гиперплазия и карцинома эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и карциномы эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск может быть в 2–12 раз выше, чем у женщин, не принимающих эстрогены. После прекращения терапии эстрогенами этот риск сохраняется по меньшей мере в течение 10 лет. Добавление прогестагенов, таких как дидрогестерон, циклически в течение не менее 12 дней в месяц/28-дневный цикл или в виде постоянной комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии у женщин с сохраненной маткой может предотвратить чрезмерный риск, ассоциированный с ЗГТ только эстрогенами.
Прорывные кровотечения и кровянистые выделения могут возникать в течение первых месяцев лечения. Если прорывные кровотечения или кровянистые выделения возникают после начала терапии в течение некоторого времени или если они продолжаются и после окончания лечения, показано дальнейшее обследование. Это может означать, что необходимо провести биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественность.
Рак молочной железы. Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию и, возможно, даже если они принимают ЗГТ только эстрогенами. Этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Women’s Health Initiative (WHI) и эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске возникновения рака молочной железы у женщин, принимающих эстроген-прогестагеновую ЗГТ в течение ≥3 лет. После прекращения лечения этот повышенный риск сохраняется в течение не более 5 лет. ЗГТ, в частности эстроген-прогестагеновая комбинированная терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы.
Рак яичника. Рак яичника возникает значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве ЗГТ; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и снижается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в том числе WHI, показали, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с таким же или несколько меньшим риском (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Возникновение такого события вероятнее на первом году ЗГТ, чем позже.
У пациентов с известными тромбофилическими состояниями отмечают повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, и ЗГТ может еще повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток.
Общепризнанными факторами риска венозной тромбоэмболии являются применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в возникновении венозной тромбоэмболии.
Как и у всех послеоперационных пациентов, профилактические меры необходимо рассмотреть для предотвращения венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства. Если плановое оперативное вмешательство требует дальнейшей длительной иммобилизации, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 нед до операции. Пока женщина не приобретет полную подвижность, возобновлять лечение не следует.
Женщинам без личного анамнеза венозной тромбоэмболии, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени тромбоза в молодом возрасте можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (только часть тромбофилических дефектов может проявляться при скрининге). Если выявлен тромбофилический дефект, связанный с тромбозом у членов семьи, или дефект, связанный с серьезной аномалией (например недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинация дефектов), ЗГТ противопоказана.
У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск ЗГТ.
Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, прием препарата следует прекратить. Пациенток следует проинформировать, что им необходимо немедленно обратиться к врачу при возникновении потенциальных тромбоэмболических симптомов (например болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).
ИБС. В рандомизированных контролируемых исследованиях не выявлены доказательства защиты от инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию или ЗГТ только эстрогенами.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия: относительный риск возникновения ИБС во время ЗГТ незначительно повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС вследствие применения эстрогенов-прогестагенов очень мало у здоровых женщин на момент наступления менопаузы, но будет возрастать в старшем возрасте.
Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогенами ассоциированная с 1–1,5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем от момента наступления менопаузы. Тем не менее, поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, повышается с возрастом.
Вспомогательные вещества. Этот препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. По расчетам, более 9 млн беременных принимали дидрогестерон. На сегодня не выявлено доказательств вредного воздействия дидрогестерона при применении в период беременности.
В литературе описано исследование, которое показало, что применение некоторых прогестагенов может быть связано с повышенным риском гипоспадии. Но поскольку до сих пор это не было подтверждено в других исследованиях, нельзя окончательно определить роль прогестагенов в развитии гипоспадии. Клинические исследования, в которых ограниченное количество женщин лечили дидрогестероном на ранних сроках беременности, не показали повышения риска. Каких-либо других эпидемиологических данных пока нет.
В доклинических исследованиях эмбриофетального и постнатального развития эффекты соответствовали фармакологическому профилю. Неблагоприятные эффекты возникали только тогда, когда влияние препарата значительно превышало максимальную экспозицию для человека.
Дидрогестерон можно применять в период беременности по строгим показаниям.
Период кормления грудью. Отсутствуют данные о проникновении дидрогестерона в грудное молоко. Исследований относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко не проводили.
Опыт применения других прогестагенов свидетельствует, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в малых количествах. Неизвестно, существует ли риск для ребенка, поэтому дидрогестерон не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. Отсутствуют доказательства, что дидрогестерон в терапевтических дозах снижает фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Дуфастон имеет несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Нечасто дидрогестерон может вызвать небольшую сонливость и/или головокружение, особенно в первые несколько часов после приема. Поэтому управлять транспортными средствами или работать с механизмами необходимо с осторожностью.
Дети. В связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения дидрогестерона у детей, не рекомендуется назначать препарат этим пациентам.