программа предотвращения беременности.
Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин Энтерик 300 мг противопоказан:

при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).

Условия Программы предотвращения беременности.
Врач, который назначает препарат, должен:

в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации рисков;
оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;
убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости — в течение лечения;
посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить ее способность соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в разделе Контрацепция этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;
убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
выдать Информационный буклет для пациента;
убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола:

врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, который принимает вальпроат, появятся менструации;
врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития;
у пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения препаратом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Врач должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполненная и подписанная врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. При применении препарата по показаниям «эпилепсия», если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультировании по лечению препаратом во время беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Провизор должен убедиться, что:

при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на эти предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирование по применению вальпроата у женщин репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Следует соблюдать осторожность относительно пациентов, склонных к кровотечениям.
Натрия вальпроат демонстрирует in vitro стимулирующий эффект на репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным СПИДом.
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт применения препарата при эпилепсии показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
В возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 мес лечения.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше Условия возникновения):
— неспецифические системные симптомы, которые обычно появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;
— у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических припадков.
Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Обнаружение. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии.
Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровень протромбинового времени. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбинового времени, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Энтерик 300. Как меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высокий риск характерен для детей младшего возраста, в частности для детей с гиперчувствительностью к препарату в анамнезе. Этот риск снижается с возрастом.
Среди факторов риска могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или политерапия противосудорожными препаратами.
Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев возрастает.
В случае возникновения острой боли в животе пациентам необходимо немедленно пройти медицинское обследование. В случае развития панкреатита применения вальпроата следует прекратить.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеуказанным) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептическому статусу) или появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог.
Меры предосторожности при применении
Начало и окончание лечения. Тесты на функционирование печени следует проводить перед началом лечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), а затем периодически в течение первых 6 мес, особенно у пациентов с факторами риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует подчеркнуть, что, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, возможно умеренное, изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения. Если это происходит, рекомендуется проводить больше лабораторных исследований (в том числе определение протромбинового времени), в случае необходимости следует пересмотреть дозировку и повторить тесты на основании изменения параметров. Обычно рекомендуется прекратить лечение, если уровень трансаминазы превышает в три раза верхнюю границу нормы.
Лечение может быть восстановлено в минимальной эффективной дозе после возвращения уровня трансаминаз в норму. Если уровень в который раз повышается в этих условиях и достигает значений, превышающих или равных трехкратным нормальным, рекомендуется полностью отменить лечение. Отменять лечение из-за повышенного уровня трансаминаз нужно постепенно, а дозу снижать через ±1 нед, в зависимости от ежедневной дозы. Выбор назначаемого противоэпилептического препарата остается на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии.
Дети в возрасте до 3 лет. Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять Депакин Энтерик 300 только в качестве монотерапии и только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита для этой возрастной группы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Следует избегать одновременного назначения детям в возрасте до 3 лет производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.
Оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снизить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Панкреатит. Сообщалось о панкреатите в исключительных случаях; поэтому пациенты с острой болью в животе должны немедленно пройти медицинское обследование. Если возникает панкреатит, прием вальпроата необходимо прекратить.
Иммунологические нарушения. Хотя, как известно, вальпроат натрия вызывает иммунологические нарушения лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить пользу и риск применения этого препарата.
Недостаточность ферментов цикла мочевины. При наличии подозрения на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо проводить метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата.
Сахарный диабет. У больных сахарным диабетом, получающих лечение вальпроатом, некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут искажать интерпретацию тестов на кетонурию из-за ошибочных положительных значений.
Увеличение массы тела. В начале лечения пациента следует проинформировать о риске увеличения массы тела и о соответствующих мерах, которые следует принять для уменьшения этого эффекта.
Карбапенемы. Одновременное применение препарата Депакин Энтерик 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Врачи, которые назначают этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) в начале применения эстрогенсодержащих средств или в случае их отмены. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке.
Применение в период беременности или кормления грудью. Вальпроат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):
— при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны для лечения эпилепсии;
— женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.
Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо приложить все усилия, чтобы заменить вальпроат приемлемым альтернативным средством лечения до зачатия ребенка.
Женщины репродуктивного возраста. Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь, приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие. Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности нужно принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременные. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.
Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующее.
Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Всех пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть во время любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает дефекты или пороки развития из-за экспозиции препарата.
Риск применения вальпроата во время беременности. Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими антиэпилептиками, часто связано с отклонениями от нормы течения беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в которые входит вальпроат, ассоциируется с повышением риска возникновения врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.
Вальпроат продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. Фармакокинетика).
Врожденные пороки развития. Данные, полученные в ходе метаанализа, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, отмечали врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте малых и больших пороков развития. Часто пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (около 2–3%), лицевой дисморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Влияние вальпроата в утробе матери также может нанести вред органу слуха или привести к глухоте из-за деформации уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямого токсического действия на функцию слуха. Описаны случаи односторонней и двухсторонней потери или нарушения слуха. Однако результаты не были получены для всех случаев. В большинстве из тех случаев, о которых сообщалось, восстановление слуха не произошло.
Нарушения развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что в около 30–40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные относительно долгосрочных последствий ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время III триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).
Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, которая составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин Энтерик 300, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Поступали сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов следует предупреждать о рисках, связанных с управлением транспортными средствами или работе с другими механизмами, особенно в случае возникновения неврологических побочных эффектов (сонливость и т.п.) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).