Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, описывающее клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и НМКРЛ существенно не отличаются. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (<0,5×109/л), не связанная с эпизодами лихорадки; тромбоцитопения: у незначительного количества пациентов уровень тромбоцитов был <50×109/л, минимум, 1 раз во время исследования; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в более тяжелой форме на фоне 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м2 (в 85% случаев — нейротоксичность, в 15% случаев — тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 1350мг/м2 в течение 24 часов (в 25% случаев — периферическая невропатия, в 3% — тяжелая) в комбинации с цисплатином. Выявлен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с НМКРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 ч с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, при этом у 13% больных в тяжелой форме.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% пациентов). 34% пациентов (17% всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции: в местах инъекций возможны локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и/или некрозе кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. В некоторых случаях реакции в месте инъекции наблюдались либо во время длительного вливания, либо возникали с задержкой на 7–10 дней после инъекции.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также обнаруженных при постмаркетинговом наблюдении*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000), <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях — с летальным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; частота неизвестна — бронхоспазм.

Метаболические расстройства: очень редко — анорексия, уменьшение и увеличение массы тела; частота неизвестна* — синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко — состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

Со стороны органов зрения: редко — сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных; частота неизвестна* — макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто — брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, AV-блокада и обмороки, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; частота неизвестна* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто — изменения цвета ногтей; редко* — зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко* — синдром Стивенса–Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; частота неизвестна* — склеродермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине; частота неизвестна* — системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции: часто — реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АсАТ, АлАТ и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина крови.

*: как сообщалось в постмаркетинговом контроле.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Описание неких побочных реакций

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней, — у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (<50000 клеток/мм3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до <75000 клеток/мм3 не менее одного раза во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщали у <3% пациентов; эти кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb<11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов и была тяжелой (Hb<8 г/дл) в 10% случаев. 21% пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% — тяжелые).

У больных НМКРЛ и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз НМКРЛ (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфами. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапия паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставима.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца наблюдались несколько чаще у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, чем у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинакова как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10% vs 0%, –IV функционального класса: 2% vs 1%). В единичных случаях нарушения функции сердца (в случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сравнимой.

Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (<0,5×109/л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41% больных и 30–35 суток — у 8% больных. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22%.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50×109/л) — у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10%. В трансфузии эритроцитарной массы нуждались 21% пациентов.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АсАТ было отмечено соответственно у 28, 43 и 44% пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось у 1% случаев.