6-меркаптопурин — это активный цитостатический препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ОЛЛ или ОМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не ранее, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, повлекших иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мониторинг

Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время всего курса лечения и после его завершения нужно тщательно наблюдать за пациентом.

Угнетение костного мозга

Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже — к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо каждый день выполнять развернутый анализ крови. В течение поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать еженедельно или чаще, если применяют высокие дозы или есть тяжелые заболевания почек и/или печени.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить.

При своевременной отмене 6-меркаптопурина угнетение костного мозга обратимо.

Во время индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование.

Дозу 6-меркаптопурину может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, в которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность

6-меркаптопурин гепатотоксичен, поэтому необходимо каждую неделю контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови является наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурина в случае появления желтухи.

Синдром лизиса опухоли

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском развития мочекислой нефропатии.

Дефицит ТПМТ

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказаться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурину, в результате чего у них очень быстро развивается угнетение костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усложняться в случае одновременного назначения препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Около 0,3% (1: 300) пациентов имеют низкую или отсутствующую активность этого фермента. Около 10% пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ и 90% имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, что составляет около 2%, которая имеет высокую активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые токсические проявления лечения. Учитывая это необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином, таких как лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Такие пациенты обычно требуют применения пониженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415> Т имеет этническую вариабельность — около 10% в Восточной Азии, 4% в Латинской Америке, 0,2% в Европе и 0% в Африке. В любом случае следует тщательно мониторить гематологические показатели.

Перекрестная резистентность

Наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином.

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник — азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили чувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на чувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения.

Нарушение функции печени и/или почек

При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует быть осторожными. Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина таким пациентам и тщательно отслеживать гематологической ответ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось увеличение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, который получил неустановленную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки.

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарний лейкоз, но остается неясным, было ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурина.

У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз.

Через 12,5 года после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Получено сообщение о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания), которые получали 6-меркаптопурин в сочетании с анти-ФНО препаратами (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов способствует частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств.

Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в т.ч. летальным. Комбинация многих иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ).

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни, который может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания), которые могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурин следует отменить. Врачам следует быть внимательными в отношении таких инфекций, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.

Дети

У детей с ОЛЛ, получающих терапию 6-меркаптопурином, сообщалось о симптоматической гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство сообщенных случаев наблюдались у детей в возрасте младше 6 лет или с низким индексом массы тела.

Инфекции

У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивации вирусных инфекций. Течение инфекций и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения.

Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении тестов на вирус ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует соблюдать местные рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих 6-меркаптопурин для лечения ОЛЛ, сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Леша — Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша — Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы применения препарата не показано.

Ингибиторы ксантиноксидазы

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом дозу 6-меркаптопурина следует уменьшать в 4 раза, так как аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пури-нетол